Le GEMVI dans les congrès

Vascular, metabolic and inflammatory actions of estrogens enlighten their beneficial and harmful effects on the cardiovascular risk. Implications for the future

Session du 18 mai 2009

Jusqu'en 2002, de nombreux arguments épidémiologiques, biologiques et expérimentaux chez l'animal témoignaient de l'effet cardio-protecteur des estrogènes, en particulier dans la prévention de l'athérosclérose et de ses conséquences cliniques (infarctus du myocarde…).

La publication au cours de l'été 2002 des résultats de l'essai d'intervention WHI, qui faisait suite à l'étude HERS en prévention II de l'infarctus du myocarde avait bouleversé ce concept. En effet, les femmes ayant reçu de manière randomisée un THM combiné continu associant les estrogènes conjugués équins (ECE) et l'acétate de médroxyprogestérone (MPA) avait présenté un excès d'infarctus du myocarde par rapport au femmes ayant reçu le placebo (RR=1,29 [1,03-1,63], soit un sur-risque de 7 infarctus/10 000 AF). Cette étude montrait de plus que la majorité des évènements était survenue en début de traitement, au cours de la 1ère année.

Les résultats de cette étude en bouleversant l'hypothèse d'un effet protecteur des estrogènes chez la femme après la ménopause ont conduit à s'interroger sur les mécanismes intimes des estrogènes sur les vaisseaux.

Les modèles de souris transgéniques permettent d'explorer ces aspects physiopathologiques et de démembrer les effets des estrogènes sur le système artériel. L'effet athéro-protecteur des estrogènes dans les modèles de souris invalidées pour le gène codant pour l'apolipoprotéine E (apoE) ou le récepteur du LDL (LDL-R) est bien documenté depuis plus de 10 ans (Diapositive 1). Cet effet apparaît médié par le récepteur alpha des estrogènes (REa), comme en témoigne la disparition de l'effet athéroprotecteur chez les souris présentant la double invalidation de LDL-R et de REa par rapport aux souris uniquement invalidées pour le LDL-R (Diapositive 2).

Mécanismes de l'effet athéro-protecteur des estrogènes :

1.1. Les facteurs de risque cardio-vasculaires :
A l'évidence, l'impact (favorable) des estrogènes sur le métabolisme lipidique comme sur l'équilibre tensionnel ne suffit pas à expliquer chez la souris (mais également chez la femme) leur effet sur la progression de l'athérosclérose

1.2. Le système immuno-inflammatoire :
La réponse inflammatoire, première ligne de défense contre les pathogènes est caractérisée par le recrutement et l'activation de différentes populations cellulaires (monocytes/macrophages, cellules dendritiques, neutrophiles). Cette réponse est initiée par la reconnaissance de motifs moléculaires dont l'expression est partagée par de nombreuses classes de micro-organismes grâce aux récepteurs Toll-like (TLR). L'activation des voies de signalisation dépendante des TLR exprimés par les monocytes, les macrophages et les cellules dendritiques (DC) conduit à la synthèse de médiateurs pro-inflammatoires tels que l'IL-1ß, le TNFalpha, l'IL-6, l'IL-12.

La génération de chimères hématopoiétiques chez la souris a permis de montrer que les cibles cellulaires de l'effet athéroprotecteur de l'estradiol étaient d'origine extra-hématopoïétique, alors que l'effet de l'estradiol sur le compartiment hématopoïétique, en particulier sur les cellules du système immuno-inflammatoire, était de type «pro-inflammatoire» (Diapositive 3).

1.3. L'endothélium :
Il s'agit de la cible privilégiée de l'effet athéro-protecteur des estrogènes. Ce dernier point est bien étayé par la disparition de cet effet dans des modèles de souris dont l'invalidation du REa n'est présente que dans les cellules endothéliales (Tie2-Cre+ ERalphaflox/flox).

L'effet protecteur est sous-tendu par :
- l'augmentation de production d'agents vaso-dilatateurs (prostacycline, oxyde nitrique) ;
- la diminution de la génération des dérivés superoxydes ;
- la prévention de l'activation de l'endothélium (recrutement des molécules d'adhésion)
- la prévention de l'apoptose.

Au total, la divergence de ces deux types d'action cellulaire des estrogènes est actuellement de nature à expliquer et à mieux comprendre la diversité des effets du THM selon l'état endothélial sous-jacent des patientes traitées (Diapositive 4). Administrés précocement, en début de phase post-ménopausique, sur un endothélium sain, les estrogènes ralentissent la progression de l'athérosclérose tant en raison de leurs effets métaboliques en limitant le passage dans l'espace sous-intimal des lipoprotéines oxydées, qu'en maintenant l'intégrité des fonctions endothéliales. A l'opposé, lorsque l'endothélium est déjà lésé, les estrogènes expriment leurs effets pro-inflammatoires par la production de cytokines inflammatoires par différentes populations cellulaires (monocytes, macrophages, cellules dendritiques..). Ce climat inflammatoire local est ainsi susceptible d'entraîner la rupture des plaques les plus fragiles et d'être responsable de la survenue des évènements cliniques observés préférentiellement en début de traitement chez les femmes âgées et à plus haut risque cardio-vasculaire (HERS, WHI).

Les travaux les plus actuels visent en autres, à identifier les domaines de REa qui sous-tendraient les effets athéro-protecteurs des estrogènes. Le site de transactivation AF1 apparaît un des candidats potentiels. En effet, la mise en évidence d'une isoforme de 55kDa de REa, ne possédant pas le domaine A/B (contenant le site AF1) et exprimée au niveau des cellules endothéliales apparaît suffisante pour médier l'effet protecteur des estrogènes sur l'endothélium. Ce domaine serait par ailleurs impliqué dans l'augmentation de la prolifération des cellules mammaires et endométriales. Ces résultats pourraient déboucher vers l'utilisation de molécules qui n'activeraient pas ce site AF1 permettant la conservation des effets athéroprotecteurs des estrogènes et de s'amender des effets pro-prolifératifs sur les cellules mammaires et endométriales.



Florence Trémollieres, Jean-François Arnal (Toulouse)
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Dernière mise à jour : 18-05-2009
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