Le GEMVI dans les congrès

Symposium TEVA : Prise en charge du risque fracturaire en début de ménopause

Session du 20 novembre 2015

Réalité et évaluation du risque fracturaire en début de ménopause
Dr. Jean-Michel Pouillès (Toulouse)


La prise en charge du risque fracturaire en début de ménopause doit considérer les particularités épidémiologiques, physio-pathogéniques, cliniques et densitométriques propres à cette période de la vie.

Au plan épidémiologique, on sait que l'incidence des fractures ostéoporotiques augmente avec l'âge. Ainsi, le taux de ces fractures ne dépasse pas 1% par an entre 50 et 60 ans puis double tous les 10 ans (1).
Les fractures les plus fréquentes observées en début de ménopause portent sur des os à prédominance trabéculaire dont les poignets, côtes, vertèbres, humérus proximal. Ces fractures sont associées à un risque élevé de récidives fracturaires dans les 5 années à venir.

Au plan densitométrique, la majorité des fractures surviennent en début de ménopause chez des femmes dont le T-score rachis et/ou fémur est compris entre -1 et -2,5.
Seulement 20 à 25% ont une ostéoporose densitométrique définie par un T-score <-2,5. Ceci s'explique par la prépondérance de « l'ostéopénie » dans cette population et par la relation continue entre la baisse de la densité minérale osseuse (DMO) et le risque de fracture. La valeur prédictive de la DMO vis-à-vis de la fracture est meilleure en début de ménopause qu'après 65 ans. Elle se maintient dans le temps pendant au moins 10 ans (2).

Au plan clinique, il existe de nombreux facteurs associés au risque de fracture ostéoporotique d'intérêt variable et obéissant à des mécanismes différents.
Les plus importants étant, outre l'âge, une fracture par fragilité osseuse prévalente, un antécédent familial de fractures du fémur, un faible poids (pour certains types de fracture) et les maladies et traitements induisant des ostéoporoses dites secondaires.
Dans notre expérience (3) portant sur une population de femmes âgées en moyenne de 54 ans et consultant pour une prise en charge de leur ménopause (Etude MENOS), seulement 1/3 de celles qui vont faire un fracture ostéoporotique dans les 13 ans à venir ont au moins un des facteurs de risque cliniques retenus pour le calcul du score FRAX.
De même, une majorité des femmes abordant leur ménopause avec un T-score déjà très bas (< -3) n'ont pas de facteur de risque identifiable (4). Limiter la densitométrie osseuse en début de ménopause aux femmes à risque clinique c'est laisser passer un grand nombre de patientes qui relèveraient d'un traitement de l'ostéoporose.

Au plan physiopathogénique, le période péri- et post-ménopausique récente se caractérise par un phénomène de perte osseuse rapide qui concerne l'ensemble du squelette mais selon des cinétiques variables.
Cette perte osseuse débute en péri-ménopause et est plus précoce et intense pour les os à composante trabéculaire (vertèbre) (5). Elle est responsable d'altérations définitives de la micro-architecture osseuse qui contribuent en elles-mêmes à la fragilisation de l'os. Elle est sous tendue par une augmentation de l'activité de remodelage osseux liée à la carence estrogènique que l'on peut quantifier par le dosage de bio marqueurs des activités cellulaires de résorption (crosslaps) et formation (ostéocalcine) osseuse. Il existe une corrélation entre l'augmentation de ces biomarqueurs et la vitesse de perte osseuse comme la bien montré l'étude de la cohorte OFELY (6). Dans cette même cohorte, un taux de CTX dans le quartile le plus haut est associé à un risque accru de fracture indépendamment de la valeur de DMO et des antécédents personnels de facture. De plus, ces 3 facteurs de risque ont un effet additif lorsqu'ils se retrouvent chez un même patient (7).

En pratique : l'évaluation du risque de fracture en début de ménopause doit obéir à quelques principes simples.

1/ Rechercher par l'interrogatoire et éventuellement des radiographies de confirmation la notion d'une fracture par fragilité qui constitue une indication majeure au traitement;

2/ Faire un examen de densitométrie osseuse rachis/fémur (qu'il y ait ou non des facteurs de risque) et traiter les femmes dont le T score est < -3.
Dans la situation d'une ostéopénie (qui est le cas le plus fréquent) s'aider d'un dosage d'un marqueur de résorption (comme les crosslaps) et prendre en compte les facteurs de risque clinique additionnel (intérêt du FRAX ?).

Les ostéoporoses secondaires (corticothérapie, inhibiteurs de l'aromatase, diabète, pathologies inflammatoires, chirurgie bariatrique…) constituent des cas particuliers nécessitant une prise en charge spécifique.
Dans tous les cas la prescription d'un traitement sera être précédée d'une évaluation biologique minimale et d'une enquête étiologique en cas de fracture et/ou de DMO très basse.

Références :
1. Lippuner K, Johansson H, Kanis JA et al. Remaining lifetime and absolute 10-year probabilities of osteoporotic fracture in Swiss men and women. Osteoporos Int, 2009; 20:1131-1140
2. Johnell O, Kanis JA, Oden A et al. Predictive value of BMD for hip and others fractures. J Bone Miner Res, 2005 ; 20 :1185-1194.
3. Trémollieres FA, Pouillès JM, Drewniak N et al. Fracture risk prediction using DXA and clinical risk factors in early postmenopausal women: sensitivity oft he FRAX tool. J Bone Miner Res 2010; 25:1002-1009.
4. Pouillès JM , Trémollieres FA, Ribot C. Osteoporosis in otherwise healthy perimenopausal and early postmenopausal women: physical and biochemical characteristics. Osteoporos Int, 2006; 17:193-200.
5. Sowers MR, Zheng H, Jannausch ML et al. Amount of bone loss in relation to time around the final menstrual periode and Follicle-Stimulating Hormone staging of the transmenopause. J Clin Endocrinol Metab 2010; 95: 2155-2162.
6. Garnero P, Sornay-Rendu E, Duboeuf F et al. Markers of bone turnover predict postmenopausal bone loss over 4 years : the OFELY study. J Bone Miner Res 1999; 14:1614-1621.
7. Garnero P, Sornay-Rendu E, Claustrat B et al. Biochemical markers of bone turnover, endogenous hormones and the risk of fracture in postmenopausal women: the OFELY study. J Bone Miner Res 2000; 15:1526-1536.


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FRAX : Intérêt et limites
Pr. Thierry Thomas (St-Etienne)


La stratégie de prise en charge de l'ostéoporose post-ménopausique réside plus que jamais dans l'identification des patientes à hauts risques de fractures justifiant d'un traitement à visée anti ostéoporotique qui aura dans ces situations là une balance bénéfices/risques extrêmement favorable.

Cette stratégie impose non seulement d'identifier celles devant être traitées mais aussi les patientes devant justifier d'un suivi étroit et d'une réévaluation périodique de leur niveau de risque qui pourrait chez elles faire changer l'attitude thérapeutique. Ceci est particulièrement vrai pour les femmes entre 50 et 65 ans alors que dans ces cas deux des facteurs de risques principaux de fractures, l'âge élevé et un premier antécédent de fracture sont le plus souvent absents.

L'identification de ces patientes repose dans cette tranche d'âge essentiellement sur les valeurs de densité minérale osseuse. Ces valeurs sont le plus souvent associées à des facteurs de risques cliniques qui doivent conduire à la réalisation de la mesure de densité minérale osseuse dans le cadre des conditions de remboursement de cet examen.

Le développement d'un score de risque combinant ces différents éléments pour mieux prédire le risque de fractures à dix ans a donc été la logique de l'établissement du score FRAX qui a pris en compte les facteurs de risques principaux identifiés dans toutes les études épidémiologiques.
De surcroit la validation de cet algorithme a été faite à partir de cohortes spécifiques de chacun des pays permettant d'affiner au mieux l'évaluation du niveau de risque dans un contexte donné.
Le score FRAX a aussi une excellente vertu pédagogique en constituant un guide dans l'analyse du niveau de risque de fracture.
Cependant il concède un certain nombre de limites qu'il convient de prendre en compte dans son utilisation et ceci a particulièrement été montré en France avec l'analyse de cohortes des femmes récemment ménopausées. Il possède par ailleurs, des limites dans la définition des paramètres utilisés tel que le nombre de fractures ou la dose de corticoïdes qui ne sont pas pris en compte. Il repose sur la mesure de densité minérale osseuse au col fémoral alors que la substitution par la mesure au rachis lombaire plus souvent diminuée dans les deux premières décennies suivant la ménopause, ne parait pas concluant.

Enfin il améliore finalement assez peu la détection des patientes à risque pour peu que leurs valeurs de densité minérale osseuse ne soient pas abaissées. Sa place et son apport restent donc pour l'instant limités aux situations difficiles lorsqu'on hésite à introduire un traitement à visée anti ostéoporotique ou surtout lorsqu'on souhaite ne pas introduire un traitement.

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Prévention de l'ostéoporose post-ménopausique : quelle conduite à tenir ?
Florence Trémollieres (Toulouse)


Le tissu osseux est en effet fortement estrogéno-dépendant et les estrogènes jouent un rôle majeur dans la constitution et le maintien du capital minéral osseux tout au long de la vie.
Ce sont de puissants inhibiteurs de l'activité ostéoclastique et leur carence entraîne une activation du recrutement des ostéoclastes et de leur activité. Il en résulte une hyper-résorption osseuse et globalement, une augmentation du remodelage osseux lié au couplage physiologique entre résorption et formation osseuse. Néanmoins, cette dernière ne peut pas compenser l'hyper-résorption induite pas les ostéoclastes, ce qui a pour conséquence une accélération de la perte osseuse. L'augmentation du remodelage osseux est également à l'origine d'altérations de la micro-architecture, avec désorganisation, amincissement des travées osseuses et risque de rupture.

La période péri-ménopausique et le début de la post-ménopause se caractérisent ainsi par un phénomène de perte osseuse rapide qui concerne l'ensemble du squelette, bien que selon des cinétiques variables. Elle est responsable d'altérations définitives de la micro-architecture osseuse qui contribuent en elles-mêmes à la fragilisation de l'os.
Ces perturbations sont parfois présentes très précocement dès le début de la carence hormonale de la péri-ménopause pour ne s'atténuer qu'à distance de la ménopause. Elles sont plus marquées au niveau de l'os trabéculaire (vertèbres, extrémité inférieure du radius, côtes) qui est le plus sensible aux variations hormonales du début de la ménopause.
L'ensemble de ces modifications va faire le lit de l'ostéoporose post-ménopausique qui est la forme clinique la plus commune de l'ostéoporose primitive

Chez une femme jeune en début de ménopause, le but du traitement est (sauf situation très particulière de risque fracturaire particulièrement élevé) plus de s'opposer à la dégradation du capital osseux (à la fois au plan quantitatif et qualitatif) que de réduire un risque de fracture qui reste à cet âge et dans les 10 premières années post-ménopausiques, encore modéré.

C'est bien la carence estrogénique de la ménopause qui va être responsable de l'aggravation de la maladie, en particulier chez les femmes ayant une prédisposition génétique à l'ostéoporose ou des facteurs qui vont amplifier le taux de perte osseuse post-ménopausique (maigreur, tabac).
La majorité des traitements dont nous disposons agissent en inhibant la résorption osseuse et peuvent donc pratiquement tous, dans le respect de leurs contre-indications et conditions de remboursement, être envisagés en début de ménopause. Néanmoins, il paraît logique de privilégier les agents thérapeutiques qui agissent sur les mécanismes physiologiques de la perte osseuse et qui surtout ont à cet âge, la balance bénéfice/risque la plus favorable en permettant une prise en charge globale de la femme ménopausée.

En ce sens, le choix doit avant tout s'orienter vers le traitement hormonal de ménopause (THM) ou éventuellement, le raloxifène en fonction de la présence de manifestations climatériques et/ou du risque propre à chaque femme, de cancer du sein.

L'efficacité du THM pour s'opposer à la perte osseuse post-ménopausique tout comme pour maintenir les propriétés micro-architecturales du tissu osseux a été largement démontrée. Il est efficace quel que soit le site osseux et quel que soit l'âge. Il est le seul traitement dont le bénéfice à réduire l'incidence fracturaire est démontré même chez des femmes à faible risque de fracture. Dans l'étude WHI, le risque fracturaire était ainsi diminué, toute fracture confondue, de 25 à 30%, soit une épargne fracturaire de 47 à 56 fractures pour 10 000 femmes et par an . De plus, la majorité de ces femmes étaient à faible, voire très faible risque fracturaire du fait d'un pourcentage élevé de femmes obèses ou en surpoids, avec une prévalence de l'ostéoporose densitométrique inférieure à 10% chez des femmes âgées en moyenne de 63 ans.
Dans une méta-analyse récente des essais randomisés sur le THM, l'effet anti-fracturaire apparaît plus important lorsque les femmes sont traitées avant l'âge de 60 ans que lorsqu'elles le sont au delà de cet âge, ce qui traduit certainement le bénéfice osseux de la prévention primaire, avant l'installation de la maladie.

Il existe un effet-dose en prévention de la perte osseuse, mais le débat sur la dose minimale efficace a largement perdu de son intérêt avec l'amélioration des moyens de surveillance de l'effet osseux des traitements. En effet, la disponibilité et la sensibilité de marqueurs du remodelage osseux comme le CTX permet d'évaluer, en moyenne 1 an après le début du THM, son effet anti-résorptif.
Quant à la durée du THM, l'étude WHI a montré que l'incidence fracturaire était significativement diminuée pour une durée de traitement de 5 ans. La poursuite du traitement au delà de cette durée sera fonction de sa tolérance et de sa balance bénéfices/risques.
Ce n'est que dans un 2ème temps, lorsque du fait de l'âge, le risque de fracture augmente significativement et les effets de la carence estrogénique sont moins présents, que les traitements à visée osseuse exclusive (bisphosphonates, dénosumab) seront préférés chez les femmes toujours à risque de fracture.

Il est par ailleurs important d'insister sur le respect des règles hygiéno-diététiques habituelles (apport en calcium, prophylaxie de l'insuffisance vitaminique D, promotion de l'activité physique) comme sur l'éviction des facteurs de risque (tabagisme, maigreur, carences alimentaires…).


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Jean-Michel Pouillès (Toulouse), Thierry Thomas (St-Etienne), Florence Trémollieres (Toulouse)
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Dernière mise à jour : 20-11-2015
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