Le GEMVI dans les congrès

Session plénière 3. Os et ménopause

Session du 18 novembre 2016

La vitamine D en 2016 : qui doser ? A qui la donner ?
Catherine Cormier (Paris)


On dose la 25OHD et non le métabolite actif, la 1,25(OH)2D dont le taux peut être normal, voire élevé en présence d'une insuffisance en vitamine D du fait de la stimulation parathyroïdienne.
Le dosage est fiable et reconnaît à la fois la D2 et la D3. Le coefficient de variation est d'environ 5 ng : si le taux souhaité est de 30 ng /ml on doit cibler 35 ng/ml surtout dans les situations d'élévation de la PTH pour faire la différence entre une hyperparathyroïdie primitive ou secondaire quand la calcémie est limite supérieure.
On parle de carence possiblement associé au rachitisme ou à l'ostéomalacie quand le taux de 25OHD est inférieur à 10 ng/ml et de déficit ou d'insuffisance quand le taux de 25OHD est inférieur à 20 ou 30 ng/ml selon les populations auxquelles on s'intéresse.

La pratique de dosages de vitamine D parait nécessaire en présence :
- de pathologies dans lesquelles la vitamine D est reconnue efficaces dans des études d'intervention comme c'est le cas pour l'ostéoporose et les chutes à répétition.
- d'anomalies du métabolique phosphocalcique : insuffisance rénale, hyperparathyroïdie primitive ou secondaire et hypoparathyroïdie…
- de maladies ou de prises de médicaments exposants à des besoins accrus en vitamine D : obésité, malabsorption, chirurgie bariatrique, insuffisance hépatique, maladie de Paget, prise d' anticonvulsivants.

Le seuil de 25OHD à 30 ng/ml conseillé dans les ostéopathies fragilisantes repose sur la correction de l'hyperparathyroïdie secondaire et à la réduction des fractures non vertébrales, y compris des fractures de l'extrémité supérieure du fémur à partir de ce seuil.
On constate aussi un plus grand nombre de répondeurs aux traitements de l'ostéoporose quand le taux de 25OHD est supérieur à 30 ng/ml. Ceci s'explique par la correction de l'hyperparathyroïdie secondaire à l'insuffisance en vitamine D qui est un facteur de risque de fracture. Cette hyperparathyroïdie secondaire est sous-estimée par les normes le plus souvent utilisées pour les dosages de PTH.

En cas d'élévation de la PTH en présence d'une insuffisance en vitamine D il faut toujours contrôler la calcémie, la PTH et la 25OHD après supplémentation en vitamine D pour dépister des anomalies métaboliques persistantes qui justifieront de prise en charge spécifique.
Le seuil de 30 ng/ml est également retenu pour prévenir les chutes du sujet âgé. Par contre, il n'y a pas d'indication à doser la 25OHD en population générale tant que les seuils pour profiter des effets extra-osseux de la vitamine D ne sont pas connus.

Les recommandations internationales proposent d'obtenir 20 ng/ml en population générale ce qui peut être obtenu sans dosage préalable chez plus de 90% des sujets avec des supplémentations de 1500 à 2000 UI/j. La limite supérieure de sécurité sans monitoring est selon les équipes de 4000 à 10000UI/j de vitamine D.


Dans les situations où on cible 30 ng/ml, après avoir dosé la 25OHD, la correction s'appuie sur le taux de départ. Les propositions de Holick ont été adaptée aux présentations galéniques présentes en France : on peut par exemple, donner 4 ampoules de 100 000 UI ou 5 ampoules de 80 000 UI de vitamine D3 (une ampoule toutes les 2 semaines) si la 25OHD est inférieure ou égale à 10 ng/ml et deux ou trois ampoules si la 25OHD est inférieure à 30 ng/ml. Il faut ensuite maintenir une concentration supérieure à 30 ng/mL : on peut donner soit des doses journalières (800 à 4 000 UI/J de vitamine D2 ou de vitamine D3) ou bien une ampoule de 80 000 UI ou de 100 000 UI de vitamine D3 tous les 1, 2, ou 3 mois.
L'adaptation de la posologie journalière ou « espacée » est fonction des concentrations de 25OHD mesurées sous traitement. Il convient de doser après traitement de correction pour vérifier l'efficacité du traitement correcteur en cas de doute d'observance, en cas de besoins supérieurs à la moyenne ou quand un diagnostic est en suspend : élévation de la parathormone, hypophosphorémie…
Il faudra alors le faire deux semaines après la fin de la phase de correction. Si on veut juger de l'efficacité de la supplémentation pendant la phase de maintien, on dosera après 3 mois de traitement continu et en cas de prise intermittente juste avant la prise suivante.
Si après « redosage », le déficit persiste, une 2ème séquence de traitement correctif est faite et en cas de persistance d'une insuffisance en vitamine D, il faudra rechercher une malabsorption.
Les études récentes suggèrent de favoriser en entretien les doses continues et d'éviter les prises intermittentes à forte posologies pour éviter des variations importantes des taux de 25OHD entre les prises.

Service de Rhumatologie. Hôpital Cochin. Paris

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Quelle durée pour les traitements de l'ostéoporose ?
Jean-Michel Pouilles (Toulouse)


La durée des traitements de l'ostéoporose va être conditionnée par leur efficacité et tolérance à long terme et donc par leur rapport bénéfice/risque.

L'efficacité anti-fracturaire a été établie dans de grands essais pivots randomisés contre placebo, d'une durée de 3 à 5 ans pour les bisphosphonates (BPNs), 3 ans pour le denosumab et 18 mois pour le tériparatide. Au-delà, les études d'extension allant jusqu'à 10 ans pour l'alendronate et le denosumab et 9 ans pour le zolédronate montrent la poursuite de l'effet sur la densité minérale osseuse (DMO) et les bio-marqueurs. La persistance d'une réduction du taux de fracture est probable bien que ne pouvant être formellement démontrée du fait des limites méthodologiques de ces études d'extension (pas de groupe comparatif direct notamment) (1).

De par leurs caractéristiques physico-chimiques, les BPNs ont une forte affinité pour le cristal d'hydroxy-apatite auquel ils s'incorporent durablement avec un relargage très progressif au fur et à mesure de la résorption de l'os (2). Cette propriété rend compte de la persistance d'un effet résiduel sur la DMO et les marqueurs du remodelage osseux après arrêt du BPN.
Cette « rémanence » osseuse concerne par ordre d'importance le zolédronate, puis l'alendronate et enfin le risedronate.
Nous ne disposons pas de données permettant de prouver formellement le maintien d'un bénéfice anti-fracturaire à l'arrêt d'un BPN (1). Les études d'extension (3,4) indiquent que la prolongation du traitement au-delà de 5 ans pour l'alendronate et de 3 ans pour le zoledronate s'accompagne d'une réduction significative du taux de fractures vertébrales comparativement à l'arrêt du traitement. Les patients bénéficiant le plus de cette poursuite thérapeutique étant les plus à risque de fracture définis par un T score fémoral < - 2,5 et/ou par la survenue d'une fracture incidente (1, 3, 4). Par contre, il n'est pas relevé plus de fractures non vertébrales après arrêt du BPN comparativement à sa poursuite (avec les limites méthodologiques de ces études).

Contrairement aux BPNs, l'arrêt du denosumab induit un effet rebond avec reprise immédiate d'un phénomène de perte osseuse et retour en 1 an aux valeurs initiales pré-thérapeutiques de DMO. Cette évolution s'accompagne d'une augmentation importante des bio-marqueurs du remodelage osseux (5). L'impact de cet hyper remodelage osseux transitoire sur le risque fracturaire reste encore discuté.

Les effets indésirables les plus fréquents des BPNs sont bien connus et en règle générale bénins. De façon beaucoup plus exceptionnelle bien que largement médiatisée, les études d'extension et de pharmacovigilance ont révélé une association entre la prise de BPNs et 2 évènements potentiellement graves à savoir les ostéonécroses de la mâchoire (ONM) d'une part et les fractures fémorales atypiques (FFA) de l'autre.

Les ONM (6) ont surtout été rapportées pour de fortes doses de BPNs IV utilisées en cancérologie ; dans l'ostéoporose leur fréquence est comprise entre 1 cas pour 10 000 et 1 cas pour 100 000 patient-année. On en connaît les facteurs de risque : mauvaise hygiène dentaire, alcool-tabac, diabète, prise de corticoïdes, chirurgie osseuse buccale invasive (extraction dentaire, implant). Par contre, le rôle de la durée de prise du BPN n'est pas formellement démontré.

Les FFA (7) se caractérisent par leur survenue non traumatique, leur localisation sous trochantérienne ou diaphysaire, leur atteinte fréquemment bilatérale et leur sémiologie radiologique (trait de fracture transversal, apposition périostée..). Elles ne représentent que 10% de l'ensemble des fractures du fémur et sont associées à la durée de prise des BPNs.
Leur incidence dans l'ostéoporose traitée est très rare comprise entre 3,2 et 50 cas pour 100 000 patient-année.

Soulignons que des cas d'ONM et de FFA ont également été rapportés avec le denosumab à une fréquence équivalente à celle des BPNs. Dans tous les cas le nombre de fractures évitées par ces traitements est sans commune mesure avec les quelques effets indésirables graves provoqués.

En pratique, il est recommandé (8) de réévaluer le risque de fracture après une première séquence de 3 ans (zolédronate) à 5 ans (autre BPN, dénosumab) d'un même traitement de l'ostéoporose.
La poursuite du traitement jusqu'à la durée totale des études d'extension (ou son relais par un autre) se justifie lorsque le risque fracturaire reste élevé sur la base d'un T score fémoral inférieur à -2,5 et /ou de la survenue de fractures incidentes.
De plus, d'autres facteurs de risque comme un âge avancé et la présence de fractures prévalentes multiples sont également importants à considérer (1).
Dans les autres cas de figures, le traitement BPN pourra être temporairement ou définitivement arrêté en prévoyant un contrôle de la DMO dans un délai de 1 à 3 ans fonction de la première séquence de traitement (produit, durée d'exposition). Pour le tériparatide et le denosumab un relais thérapeutique sera institué dés leur arrêt.


Références :

1- Adler RA et al. Managing osteoporosis in patients on long term bisphosphonate treatment: Report of a task force of the American Society for Bone and Mineral Research. J Bone Miner Res. 2016; 31:16-35.
2- Russell RG et al. Mechanisms of action of bisphosphonates : similarities and differences and their potential influence on clinical efficacy. Osteoporos Int 2008 ; 19: 733-59.
3- Black DM et al. Effects of continuing or stopping alendronate after 5 years of treatment: the Fracture Intervention Trial Long-term Extension (FLEX): a randomized trial. JAMA 2006; 296:2927-2938.
4- Black DM et al. The effect of 3 versus 6 years of zoledronic acid treatment of osteoporosis: a randomized extension to the HORIZON Pivotal Fracture Trial (PFT). J Bone Miner Res. 2012; 27:243-254
5- Bone HG et al. Effects of denosumab treatment and discontinuation on bone mineral density and bone turnover markers in postmenopausal women with low bone mass. J Clin Endocrinol Metab 2011; 96:972-980.
6- Khan AA et al. Diagnosis and management of osteonecrosis of the jaw: A systematic review and international consensus. J Bone Miner Res. 2015; 30:3-23.
7- Shane E et al. Atypical subtrochanteric and diaphyseal femoral fractures: second report of a task force of the American Society for Bone and Mineral Research. J Bone Miner Res. 2014; 29: 1-23.
8- Briot K et al. Actualisation 2016 des recommandations françaises du traitement de l'ostéoporose post-ménopausique (à paraître).


Hôpital Paule de Viguier
Unité de Ménopause et Dépistage de l'Ostéoporose
Toulouse


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Arthrose et ménopause : état des lieux
Augustin Latourte (Paris)


Plus de la moitié des femmes rapportent des arthralgies autour de la ménopause. Les inhibiteurs de l'aromatase, qui diminuent rapidement les taux d'œstrogènes circulants, induisent également des douleurs articulaires, suggérant que les œstrogènes joueraient un rôle important au sein de l'articulation. Les patientes sous traitement hormonal de la ménopause (THM) développeraient moins de symptômes articulaires, et ceux-ci seraient également améliorés sous traitement (1).

Parmi les causes d'arthralgies dont souffrent les femmes après la ménopause, l'arthrose a fait l'objet d'une attention particulière. Les premières observations indiquant que la ménopause exposait les femmes à un risque accru d'arthrose remontent à plus de 90 ans.
Depuis, les études épidémiologiques suggérant que l'incidence et la sévérité de l'arthrose sont plus élevées chez les femmes, notamment après l'âge de 50 ans, s'accumulent. On observe en effet un pic d'incidence de l'arthrose symptomatique chez les femmes entre 50 et 60 ans, concernant essentiellement la main (2). La sévérité des lésions radiographique d'arthrose devient plus importante chez les femmes que chez les hommes après 55 ans (3). Ces données suggèrent donc un lien entre la diminution des taux d'œstrogènes au moment de la ménopause et l'arthrose.

L'arthrose implique l'ensemble des tissus de l'articulation, dont la plupart expriment les récepteurs aux œstrogènes ERalpha et ERbeta. Dans ces tissus, il est pressenti que les œstrogènes jouent un rôle protecteur. Ils auraient, entre autres, un rôle anabolique et anti-inflammatoire sur le cartilage, diminueraient le remodelage osseux et la formation d'ostéophytes au cours de l'arthrose, réguleraient l'inflammation synoviale et protègeraient les muscles de l'amyotrophie (4).
Par ailleurs, l'arthrose s'accompagne de modifications précoces de l'os sous-chondral incluant une augmentation du remodelage et une diminution de la masse osseuse, proches des mécanismes identifiés au cours de l'ostéoporose post-ménopausique. Ces observations ont conduit à définir un sous-type d'arthrose dit « ostéoporotique » où ces phénomènes osseux sont particulièrement présents, et fondent le rationnel à l'utilisation de thérapeutiques ciblant l'os au cours de l'arthrose, et notamment les traitements hormonaux (5).

Si la plupart des modèles animaux montrent que la privation en œstrogènes induite par ovariectomie aggrave les lésions d'arthrose, l'efficacité de la supplémentation hormonale dans cette pathologie est beaucoup moins claire.
Les résultats des études épidémiologiques sont conflictuels. Il existe une importante variation entre les différentes études tant dans les critères d'inclusion que dans les définitions utilisées, rendant l'interprétation et la comparaison des résultats difficiles. Dans l'étude de la Women's Health Initiative par exemple, le traitement par œstrogènes au long cours diminuait faiblement le risque d'arthroplastie pour arthrose, mais cet effet modeste concernerait surtout la hanche et lorsque les femmes sont traitées par œstrogènes seuls (6). A l'inverse, une large étude prospective montre que le THM augmenterait le risque de prothèse de genou ou de hanche pour arthrose (7). Globalement, il n'y a à ce jour, pas de preuve formelle de leur efficacité symptomatique ou structurale dans le traitement de l'arthrose (8).

Les effets des modulateurs sélectifs des récepteurs aux œstrogènes (SERMs) sur les articulations ont également fait l'objet de quelques études préliminaires. Une première étude transversale n'a pas montré de bénéfice du raloxifène dans la gonarthrose. Il a cependant été montré que certains SERMs diminuaient l'excrétion urinaire du télopeptide C terminal du collagène de type 2 (CTX-II), suggérant indirectement une diminution de la dégradation du cartilage. Enfin, le raloxifène aurait des effets antalgiques chez les patientes ménopausées souffrant de lombalgies et de gonalgies. Les effets des SERMs au cours de l'arthrose restent encore largement à préciser (9). Dans cette même perspective, il pourrait être pertinent d'évaluer l'efficacité des TSEC (Tissue-Selective Estrogen Complexes), associant un SERM et un œstrogène, dont l'action anti-ostéoporotique serait supérieure à celle des SERMs seuls chez la femme ménopausée (10).

Si le rôle des œstrogènes dans l'arthrose est relativement bien étudié dans les modèles précliniques, les effets du THM et des SERMs au cours de l'arthrose ne sont donc pas univoques, et ils ne sont donc pas intégrés dans les recommandations internationales actuelles.
L'arthrose est une maladie multifactorielle, polymorphe, dont les phénotypes peuvent varier dans les différentes études. Or, il est possible que, de par leurs effets protecteurs sur l'os, les effets des œstrogènes soient particulièrement intéressants dans les sous-types d'arthrose dits « ostéoporotiques », à haut remodelage osseux sous-chondral.
Par ailleurs, le diagnostic souvent tardif de cette maladie, à un stade où les lésions tissulaires irréversibles sont déjà installées, rend difficile l'étude des mécanismes d'action des œstrogènes lors de l'initiation de l'arthrose. Des études prospectives menées sur des patientes bien phénotypées au plan articulaire sont donc nécessaires pour évaluer leur intérêt thérapeutique dans l'arthrose, dont aucun traitement ne permet à ce jour de ralentir la progression structurale.


Références :

1. Magliano M. Menopausal arthralgia: Fact or fiction. Maturitas. 2010;67(1):29-33.
2. Prieto-Alhambra D, Judge A, Javaid MK, Cooper C, Diez-Perez A, Arden NK. Incidence and risk factors for clinically diagnosed knee, hip and hand osteoarthritis: influences of age, gender and osteoarthritis affecting other joints. Ann Rheum Dis. 2014;73(9):1659-64.
3. Srikanth VK, Fryer JL, Zhai G, Winzenberg TM, Hosmer D, Jones G. A meta-analysis of sex differences prevalence, incidence and severity of osteoarthritis. Osteoarthritis Cartilage. 2005;13(9):769-81.
4. Roman-Blas JA, Castaneda S, Largo R, Herrero-Beaumont G. Osteoarthritis associated with estrogen deficiency. Arthritis Res Ther. 2009;11(5):241.
5. Herrero-Beaumont G, Roman-Blas JA. Osteoarthritis: Osteoporotic OA: a reasonable target for bone-acting agents. Nat Rev Rheumatol. 2013;9(8):448-50.
6. Cirillo DJ, Wallace RB, Wu L, Yood RA. Effect of hormone therapy on risk of hip and knee joint replacement in the Women's Health Initiative. Arthritis Rheum. 2006;54(10):3194-204.
7. Liu B, Balkwill A, Cooper C, Roddam A, Brown A, Beral V, et al. Reproductive history, hormonal factors and the incidence of hip and knee replacement for osteoarthritis in middle-aged women. Ann Rheum Dis. 2009;68(7):1165-70.
8. de Klerk BM, Schiphof D, Groeneveld FP, Koes BW, van Osch GJ, van Meurs JB, et al. Limited evidence for a protective effect of unopposed oestrogen therapy for osteoarthritis of the hip: a systematic review. Rheumatology (Oxford). 2009;48(2):104-12.
9 Lugo L, Villalvilla A, Largo R, Herrero-Beaumont G, Roman-Blas JA. Selective estrogen receptor modulators (SERMs): new alternatives for osteoarthritis? Maturitas. 2014;77(4):380-4.
10. Lindsay R, Gallagher JC, Kagan R, Pickar JH, Constantine G. Efficacy of tissue-selective estrogen complex of bazedoxifene/conjugated estrogens for osteoporosis prevention in at-risk postmenopausal women. Fertil Steril. 2009;92(3):1045-52.


Inserm U1132, Service de Rhumatologie
Hôpital Lariboisière, Paris


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Catherine Cormier (Paris), Jean-Michel Pouilles (Toulouse), Augustin Latourte (Paris)
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