Le GEMVI dans les congrès

Ménopause et cancers du sein et de l'ovaire

Session du 24 novembre 2017

1. Traitement adjuvant du cancer du sein : anti-aromatase ou tamoxifène ? 5 ou 10 ans ?
Dr. Marc Espié (Paris)


Le tamoxifène a pendant longtemps été le traitement de référence du cancer hormono-dépendant des femmes ménopausées.
En effet, pour 5 ans de traitement il permet en valeur absolue une réduction du taux de rechute à 15 ans de 13,2% ce qui correspond en risque relatif à une réduction de 39% (RR= 0,61 (IC à 95% :0,57–0,65). En ce qui concerne la mortalité on observe une diminution de 9,2% soit en termes de réduction de risque relatif un gain de 30% (RR = 0,70 (IC à 95% = 0,64–0,75).
Ce bénéfice est observé dans tous les sous-groupes : patientes N- ou N+, quel que soit leur âge, traitées par chimiothérapie ou pas, quel que soit la taille tumorale. L'efficacité du tamoxifène est d'autant plus nette que le taux des récepteurs est élevé.
Cependant malgré l'hormonothérapie adjuvante on observe des rechutes dans les cinq années suivant l'arrêt du tamoxifène et même 15 à 20 ans après. Plus de la moitié des rechutes surviennent après 5 ans ainsi que deux tiers des décès (1).

Il était donc logique de proposer de poursuivre le tamoxifène au-delà de 5 ans. Cependant les premiers essais menés sur ce thème étaient discordants et n'avaient pas mis en évidence de bénéfice voire un effet délétère en raison des effets indésirables du tamoxifène. La durée optimale du tamoxifène est donc restée de 5 ans (2) (3) (4).

En 2012-2013 ont été rapportés les résultats de deux essais d'hormonothérapie prolongées ATLAS et ATTOM. L'essai ATLAS montre une réduction du risque de rechute de 3,7% et du risque de mortalité de 2,8% qui ne se voit uniquement que au-delà des dix ans (5). L'essai ATTOM a mis en évidence un gain de 4% en survie sans rechute mais pas de différence en survie globale (6) . L'analyse conjointe des deux essais objectivant un bénéfice en survie globale.
Une méta-analyse regroupant 5 essais et 21 554 patientes a été publiée. Elle ne retrouve pas de bénéfice statistiquement significatif, ni en termes de réduction de risque de rechute (OR= 0,89, IC 95% 0,76–1,05, p = 0,17), ni en termes de réduction de mortalité (OR = 0,99, IC 95% = 0 ,84 –1,16, p = 0,88) (7). Il existe cependant un effet plus marqué pour les patientes dont la tumeur présentait un envahissement ganglionnaire avec un bénéfice devenant significatif : OR = 0,76 (0,63-0,92).

Les inhibiteurs de l'aromatase (anastrozole, létrozole, exemestane) ont supplanté le tamoxifène.
Les essais initiaux ont mis en évidence une réduction supplémentaire du risque de rechute sans que cela se traduise par un gain en réduction de mortalité.
La méta-analyse de 2015 (8), grâce à sa puissance statistique, a permis de mettre en évidence cette réduction de la mortalité avec un gain en valeur absolue de 2,1% (12,1% versus 14,2%), soit en réduction de risque relatif un gain de 15% (RR= 0,85; IC à 95% : 0,75–0,96). Il a été confirmé qu'il y avait moins de cancer de l'endomètre sous inhibiteurs de l'aromatase (0,4% vs 1,2%; RR 0,33, 0,21–0,51), mais plus de fractures (8,2% vs 5,5%; RR 1,42, 1,28–1,57)
Plusieurs essais ont mis en évidence un bénéfice plus important en cas d'envahissement ganglionnaire.
La durée des inhibiteurs de l'aromatase a également été étudiée en raison du bénéfice observé sous tamoxifène. Il n'y a pas actuellement de bénéfice démontré en termes de survie en dehors de certains sous-groupes de patientes. Au vu des résultats des études publiées il semble logique de proposer une hormonothérapie de plus longue durée chez les patientes qui ont un envahissement ganglionnaire ce d'autant qu'elles la tolèrent correctement.
Mais des patientes N- vont également rechuter tardivement. On aimerait bien savoir lesquelles ! Certaines signatures génomiques semblent nous donner des renseignements sur le devenir à long terme et avoir un pouvoir de prédiction des rechutes tardives.
 

Références :
1. Early Breast Cancer Trialists' Collaborative Group (EBCTCG), Davies C, Godwin J, Gray R, Clarke M, Cutter D, et al. Relevance of breast cancer hormone receptors and other factors to the efficacy of adjuvant tamoxifen: patient-level meta-analysis of randomised trials. Lancet Lond Engl. 27 août 2011;378(9793):771‑84.
2. Stewart HJ, Prescott RJ, Forrest AP. Scottish adjuvant tamoxifen trial: a randomized study updated to 15 years. J Natl Cancer Inst. 21 mars 2001;93(6):456‑62.
3. Tormey DC, Gray R, Falkson HC. Postchemotherapy adjuvant tamoxifen therapy beyond five years in patients with lymph node-positive breast cancer. Eastern Cooperative Oncology Group. J Natl Cancer Inst. 18 déc 1996;88(24):1828‑33.
4. Fisher B, Dignam J, Bryant J, Wolmark N. Five versus more than five years of tamoxifen for lymph node-negative breast cancer: updated findings from the National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project B-14 randomized trial. J Natl Cancer Inst. 2 mai 2001;93(9):684‑90.
5. Davies C, Pan H, Godwin J, Gray R, Arriagada R, Raina V, et al. Long-term effects of continuing adjuvant tamoxifen to 10 years versus stopping at 5 years after diagnosis of oestrogen receptor-positive breast cancer: ATLAS, a randomised trial. Lancet Lond Engl. 9 mars 2013;381(9869):805‑16.
6. Gray RG, Rea D, Handley K, Jane S, Perry P, Earl HM, et al. aTTom: Long-term effects of continuing adjuvant tamoxifen to 10 years versus stopping at 5 years in 6,953 women with early breast cancer. J Clin Oncol. 2013;31:suppl: abstr 5.
7. Al-Mubarak M, Tibau A, Templeton AJ, Cescon DW, Ocana A, Seruga B, et al. Extended adjuvant tamoxifen for early breast cancer: a meta-analysis. PloS One. 2014;9(2):e88238.
8. Early Breast Cancer Trialists' Collaborative Group (EBCTCG). Aromatase inhibitors versus tamoxifen in early breast cancer: patient-level meta-analysis of the randomised trials. Lancet Lond Engl. 3 oct 2015;386(10001):1341‑52.


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2. Y a t'il une prise en charge spécifique de la ménopause à distance du cancer du sein ?
Dr. Christine Rousset-Jablonski (Lyon)


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3. THM après cancer de l'ovaire et tumeurs rares de l'ovaire
Pr. Isabelle Ray-Coquart (Lyon)


Les tumeurs malignes rares de l'ovaire (TMRO) regroupent les tumeurs borderline, les tumeurs germinales, les tumeurs des cordons sexuels et les tumeurs épithéliales rares.

Chez les femmes en âge de procréer, compte tenu de l‘impact potentiellement délétère des traitements (chirurgie et parfois chimiothérapie), une préservation de la fertilité (PF) doit être discutée.
Une chirurgie radicale chez une femme non ménopausée entraine une situation de carence estrogénique responsable d'une altération de la qualité de vie et d'une augmentation du risque de pathologies telles que l'ostéoporose ou les coronaropathies, d'AVC, voire de démences et de syndrome de Parkinson, particulièrement lorsque la ménopause survient avant l'âge de 45 ans. L'espérance de vie est également diminuée.

Dans cette situation de ménopause précoce ou d'insuffisance ovarienne prématurée (IOP), le traitement hormonal de la ménopause, alors appelé traitement hormonal substitutif (THS) prévient la totalité de ces risques et est associé à une diminution de la mortalité par rapport aux femmes non traitées. L'hormonosensibilité de certaines TMRO rend les choix de contraceptions (notamment hormonales) et de prescription de traitement hormonal de la ménopause (THM) et de THS parfois difficiles.

Des experts du réseau national dédié aux cancers gynécologiques rares (TMRG/GINECO ; www.ovaire-rare.org) et des experts nationaux de la fertilité, des traitements hormonaux et de la contraception se sont réunis pour proposer des recommandations nationales concernant la préservation de la fertilité, la prise en charge de l'infertilité, les THM/THS et la contraception, chez les patientes atteintes de TMRO (accepté Bull du Cancer).

Les possibilités de chirurgie conservatrice ovarienne pour éviter une IOP iatrogène sont avant tout dépendantes de l'indication oncologique (recommandation 15).
Le THS ou THM repose sur l'administration d'estrogènes seuls en cas d'hystérectomie dans les recommandations internationales. Chez la femme ménopausée indemne de pathologie annexielle, il existerait un risque de cancer de l'ovaire plus élevé avec les estrogènes seuls par rapport aux associations estro-progestatives, en particulier pour les traitements prolongés de plus de 10 ans et qui concerne les tumeurs séreuses et endométrioïdes invasives. Les cancers mucineux semblent moins dépendants de l'influence hormonale.
Après cancer de l'ovaire invasif, il existe plusieurs études de cohorte et trois études randomisées (de petits effectifs) qui ont étudié l'administration d'estrogènes ou de traitements combinées. Les trois études randomisées, ainsi que les études de cohorte ont montré soit aucune différence, soit une amélioration de la survie globale et de la survie sans récidive dans le groupe traité par rapport au groupe non traité.
Aucune donnée ne montre de différence en termes de survie globale selon le type de THM (estrogènes seuls vs estroprogestatifs ; voie orale ou percutanée). L'association avec la progestérone/progestatifs peut se discuter dans certaines formes histologiques (endométrioïdes).
Le choix du THM doit tenir compte du risque associé à l'addition du progestatif, en particulier du risque de cancer du sein (recommandation 24). En cas d'association, la progestérone ou la dydrogestérone (rétroprogestérone) seront privilégiées pour leur moindre impact sur le risque de cancer du sein et le risque thrombo-embolique veineux (particulièrement en cas d'apport estrogénique par voie parentérale).
Le THM ne sera mis en place qu'après la fin du traitement oncologique, afin de limiter les risques thrombo-emboliques (recommandation 25).
En l'absence de données spécifiques sur les risques liés aux phytoestrogènes, les contre-indications retenues pour ces traitements sont les mêmes que pour les THS/THM classiques (recommandation 26).
Il n'existe pas de données spécifiques sur l'utilisation d'estrogènes locaux après TMRO. Bien qu'un faible passage systémique soit possible avec ces traitements, il n'a pas été retenu de façon globale de contre-indication à ces traitements, sauf en cas de pathologie clairement hormonodépendante, sensible aux estrogènes, sous hormonothérapie par anti-aromatase (recommandation 27).

Il n'est pas possible de recommander une durée maximale de traitement. Chez la femme jeune, la poursuite du THS peut être recommandée jusqu'à l'âge de la ménopause naturelle théorique (50 ans). Sa poursuite (ou son introduction) après cet âge, sera fonction de la balance bénéfices/risques du THM et de sa réévaluation régulière.



Marc Espié (Paris), Christine Rousset-Jablonski (Lyon), Isabelle Ray-Coquart (Lyon)
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