Le GEMVI dans les congrès

Insuffisance Ovarienne Prématurée (IOP)

Session du 24 novembre 2017

1. Apport de la génétique dans le diagnostic
Dr. Lorraine Maitrot-Mantelet (Paris)


L'insuffisance ovarienne prématurée (IOP) se définit par la présence d'une aménorrhée, primaire ou secondaire, avant l'âge de 40 ans, associée à une élévation des gonadotrophines (FSH>25UI/L).
Elle concerne environ 1% des femmes de moins de 40 ans, dont 1 femme sur 1000 avant l'âge de 30 ans [1]. Elle induit une carence en œstrogènes et constitue un motif fréquent de consultation pour infertilité.
Les causes d'IOP sont multiples : auto-immunes, iatrogènes (liée à une chirurgie, à une chimiothérapie ou à une radiothérapie), environnementales ou génétiques. Elles sont identifiées à ce jour dans 20 à 25% des cas d'IOP. Cependant, dans la majorité des cas, aucune cause n'est mise en évidence, l'IOP étant alors considérée comme « idiopathique ». Identifier une cause permet cependant aux patientes d'accepter plus facilement l'annonce de ce diagnostic, souvent difficilement vécu.

Dans 10 à 15% des cas, il existe une histoire familiale d'IOP [2] suggérant une cause génétique. Au sein de ces familles, le conseil génétique est indispensable pour dépister les apparentées et éventuellement proposer une préservation de la fertilité chez les sujets dont la réserve ovarienne n'est pas encore altérée.
Certaines causes génétiques d'IOP sont connues depuis longtemps et sont retrouvées lors de la réalisation du caryotype qui doit être systématique en cas d'IOP. Il s'agit des anomalies de nombre (syndrome de Turner, Triple X) ou de structures (délétion ou translocation du chromosome X/autosome) des chromosomes, qui représentent l'étiologie la plus fréquente. Dans le cas particulier du syndrome de Turner, la présentation clinique est très variable, en fonction du pourcentage de mosaïcisme, allant d'une aménorrhée primaire avec impubérisme à la survenue de grossesse spontanée [3], mais son diagnostic reste indispensable en raison des complications associées, notamment cardio-vasculaires [4].
Parmi les causes génétiques d'IOP isolée, le syndrome de l'X fragile doit être systématiquement recherché. Il est lié à une mutation sur le gène FMR1 (Fragile Mental Retardation) situé en Xq27 et est associé à des retards mentaux, surtout chez les garçons, et à une IOP d'apparition variable dans le temps chez les femmes, liée à une répétition anormale de triplets CGG dont le nombre varie (chez le sujet atteint > à 200, chez le sujet prémuté, asymptomatique et transmetteur, entre 50- 200 et chez le sujet sain < à 50). Environ 20% des femmes prémutées développent une IOP [5]. Même si la probabilité d'identifier une prémutation est rare (3 % dans les cas sporadiques, 16 % dans les cas familiaux d'IOP), la recherche doit être effectuée systématiquement en raison du conseil génétique qui en découle: pour la patiente, en raison d'une fluctuation possible de l'insuffisance ovarienne et du risque de donner naissance à un enfant atteint du syndrome de l'X fragile ; la deuxième raison est l'impact du conseil génétique au niveau familial.

Plusieurs gènes ont été identifiés comme étant responsables d'IOP syndromique. Dans ce contexte, la demande d'analyse génétique doit être guidée par l'anamnèse et l'examen clinique précis. Le Blepharophimosis-ptosis-epicanthus syndrome (BPES), lié à une mutation dans le gène FOXL2 est rare [6]. Il doit être évoqué en cas de malformation des paupières. En cas de surdité neurosensorielle, il faut penser au syndrôme de Perrault. Le syndrôme APECED (autoimmune-polyendocrinopathy-candidiasis-ectodermal dystrophy) est une maladie associant différentes pathologies auto-immunes, liée à des mutations dans le gène AIRE. Enfin, d'autres syndromes rares tels la galactosémie, l'ataxie-telangiectasie et la pseudo-hypoparathyroïdie de type 1a peuvent être associés à une IOP.

Les nouveaux outils de génétique tels que l'analyse chromosomique par puce à ADN et le séquençage de nouvelle génération ont permis d'identifier des gènes impliqués dans la survenue d'une IOP, parmi lesquels NOBOX, BMP15 ou GDF9 sont les plus fréquemment impliqués [7].

En pratique, si le caryotype et la recherche de prémutation du gène FMR1 restent indiqués en première intention dans le bilan d'une IOP, une étude plus approfondie de gènes impliqués dans la survenue d'une IOP devrait être systématiquement proposée par l'étude d'un panel de gènes au sein des centres de références [8]. En effet, l'analyse d'importantes cohortes de patientes devrait permettre d'établir des relations génotype/phénotype nécessaires au suivi optimal de ces patientes, notamment pour proposer des stratégies préventives de préservation de leur fertilité.
Par ailleurs, une meilleure compréhension des mécanismes physiopathologiques impliqués dans l'IOP devrait permettre à l'avenir d'identifier de nouvelles pistes ciblées dans les traitements de l'infertilité.

Références :
1. De Vos M, Devroey P, Fauser BCJM. Primary ovarian insuffisiency. Lancet 2010; 376: 911-21.
2. Tucker EJ, Grover SR, Bachelot A et al. Premature Ovarian Insufficiency: New Perspectives on Genetic Cause and Phenotypic Spectrum. Endocrine Reviews 2016. 37 (6): 609-35.
3. Bernard V, Donadille B, Zenaty D et al. Spontaneous fertility and pregnancy outcomes amongst 480 women with Turner Syndrome. Hum reprod 2016; 31: 782-8.
4. Syndrome de Turner. Protocole national de diagnostic et de soins. HAS 2008. www.has-sante.fr
5. Hagerman RJ, Hagerman PJ. The fragile X premutation: into the phenotypic fold. Curr Opin Genet Dev 2002; 12: 278-83.
6. Harris SE, Chand AL, Winship Im et al. Identification of a novel mutations in FOXL2 associated with premature ovarian failure. Mol Hum reprod 2002; 8: 729-33.
7. Y. Qin, X. Jiao, J. L. Simpson, and Z.-J. Chen, “Genetics of primary ovarian insufficiency: new developments and opportunities,” Hum. Reprod. Update, vol. 21, no. 6, pp. 787–808, Dec. 2015.
8. Hyon C, Dodé C. From karyotype to gene: genetic investigarions in premature ovarian failure in 2017? Médecine de la reproduction, Gynécologie, Endocrinologie 2017; 19 (1):11-20
.


2. Evaluation des risques de l'IOP (Cardiovasculaire et Os)
Dr. Geoffroy Robin (Lille)


Prochainement en ligne


3. Préservation de la fertilité
Dr. Marie Lambert (Bordeaux)


Les techniques de préservation de la fertilité sont de plus en plus proposées aux patientes à risque de développer une insuffisance ovarienne prématurée (IOP).
En effet, une fois l'IOP installée (femme de moins de 40 ans, en aménorrhée depuis au moins 4 mois et dosage de FSH supérieur à 40 UI/L à 2 reprises), les techniques de préservation disponibles en France ne sont plus envisageables car le stock folliculaire est trop faible. Dans ce cas, une prise en charge en don d'ovocytes est proposée car elle reste le meilleur moyen pour obtenir une grossesse.
La préservation de la fertilité repose donc sur le dépistage des patientes jeunes à risque de développer une IOP. Les facteurs de risque sont les suivants : syndrome de Turner avec cycles menstruels préservés, pré-mutation du gène FMR1 (syndrome de l'X fragile), chirurgie ovarienne bilatérale, chimiothérapie-radiothérapie gonadotoxique, maladie auto-immune avec traitement alkylant et antécédents familiaux d'IOP.
Une évaluation de la réserve ovarienne sera alors nécessaire en se basant sur le dosage de l'hormone anti-müllerienne (AMH) et le compte des follicules antraux (CFA) en début de cycle.
L'insuffisance ovarienne débutante est définie par une AMH basse (< 0,5-1,1 ng/ml) et un CFA diminué (< 5-7) pour l'âge chez une femme avec des cycles menstruels conservés. Un bilan étiologique (caryotype, analyse du gène FMR1, bilan auto-immun) devra être réalisé en cas de découverte fortuite d'une insuffisance ovarienne débutante afin d'éliminer une cause génétique qui nécessiterait un conseil génétique avant toute prise en charge.

Les différentes techniques de préservation de la fertilité sont :
- La vitrification ovocytaire ou embryonnaire après stimulation ovarienne. Elle consiste en la réalisation d'une stimulation ovarienne d'environ 10 à 15 jours par des gonadotrophines à fortes doses. Une ponction folliculaire sous guidage échographique est effectuée 36 heures après le déclenchement de l'ovulation. Les ovocytes sont isolés du liquide folliculaire puis vitrifiés (congélation ultra-rapide). Chez les femmes célibataires, seule la vitrification ovocytaire est possible. Chez les patientes en couple, la vitrification ovocytaire est désormais privilégiée à la vitrification embryonnaire afin de préserver la fertilité de la femme et non du couple avec des taux de succès similaires.
- La cryopréservation de tissu ovarien. Elle repose sur la congélation de fragments de tissu ovarien prélevé chirurgicalement en vue d'une autogreffe ultérieure. Elle peut être réalisée en urgence sans stimulation ovarienne préalable et chez les patientes pré-pubères. Elle doit être proposée aux patientes jeunes (< 35 ans) dont la prise en charge thérapeutique est à risque très élevé d'IOP (> 50%).
- La maturation in vitro. Elle consiste en un recueil d'ovocytes immatures lors d'une ponction écho-guidée par voie vaginale sans stimulation préalable, quelle que soit la phase du cycle menstruel. Elle peut être réalisée en urgence ou lorsqu'existe une contre-indication à la stimulation ovarienne. La maturation des ovocytes est effectuée dans un milieu de culture au laboratoire pendant 24 à 48 heures puis des ovocytes en métaphase II sont vitrifiés.

Le choix de la technique reposera sur le motif de la préservation, l'âge de la patiente, son statut pubertaire, les traitements prévus, le degré d'urgence et l'évaluation de la réserve ovarienne. Une préservation ne sera possible que si les résultats de la réserve ovarienne le permettent (présence d'au moins 3-4 follicules sur les ovaires et AMH dosable). La qualité ovocytaire et donc les chances de grossesse ultérieure sont étroitement liées à l'âge de la patiente.
L'avenir de la préservation de la fertilité reposera sur les possibilités d'ovaire artificiel, d'activation in vitro de follicules primordiaux présents sur du cortex ovarien et de reconstitution d'une réserve ovarienne à partir de cellules souches ovariennes.

Références :
1. S. Christin-Maitre, M. Pasquier, B. Donadille, P. Bouchard. L'insuffisance ovarienne prématurée, Ann Endocrinol, 2006 ;67 (6): 557-566.
2. J. Cohen, N. Chabbert-Buffet, E. Darai. Diminished ovarian reserve, premature ovarian failure, poor ovarian responder – a plea for universal definitions, J Assist Reprod Genet, 2015 ;32: 1709-1712.
3. J. Donnez, M-M. Dolmans. Fertility Preservation in Women, N Engl J Med, 2017;377:1657-65.
4. J. Bénard, J. Calvo, M. Comtet, A. Benoit, C. Sifer, M. Grynberg. Préservation de la fertilité chez la femme en âge de procréer : indications et stratégies, J Gynecol Obstet Biol Reprod, 2016.
5. K. Oktay, G. Bedoschi, K. Berkowitz, R. Bronson, B. Kashani, P. McGovern et al. Fertility Preservation in Females with Turner Syndrome: A Comprehensive review and Practical Guidelines, J Pediatr Adolesc Gynecol, 2016;29 (5): 409-416.


Lorraine Maitrot-Mantelet (Paris), Geoffroy Robin (Lille), Marie Lambert (Bordeaux)
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