Le GEMVI dans les congrès

Session Plénière 2 : Conséquences des traitements des cancers chez la femme ménopausée

Session du 23 novembre 2018

1. Impact sur la sphère vulvo-vaginale
Dr. Aliette Dezellus (Nantes)


Les femmes prises en charge pour un cancer, qu'il soit pelvien ou non, sont plus à risque de syndrome génito-urinaire (SGUM), qui peut être plus précoce et/ou plus sévère que les autres femmes à la ménopause.

Le SGUM est favorisé par les traitements du cancer: chimiothérapie, radiothérapie pelvienne ou curiethérapie, hormonothérapie, et a une répercussion sur la qualité de vie des patientes.
70% des femmes ménopausées après cancer du sein souffrent de SGUM (Lester, Journal of Personalized Medecine, 2015), avec des répercussions sur la qualité de vie, et peut être une cause d'arrêt de l'hormonothérapie.
Après cancer gynécologique, l'incidence de ces troubles n'est pas évaluée, mais semble aussi, voire plus importante.

- Les anti-aromatases prescrits dans les cancers du sein hormonosensibles provoquent une « super-ménopause », en aggravant d'éventuels symptômes déjà présents. La transformation des androgènes en estrogènes est ainsi bloquée par le traitement, aggravant la carence estrogénique présente à la ménopause. Les estrogènes favorisent la formation de glycogène dans l'épithélium malpighien. Les bacilles de Doderlein, flore saprophyte du vagin, dépendent du glycogène comme source d'énergie, et convertissent le glycogène en acide lactique, permettant de conserver un pH vaginal acide. Le pH acide permet de réduire les infestations par les germes pathogènes. Les estrogènes permettent aussi de maintenir l'épaisseur de l'épithélium malpighien vaginal, ce qui joue un rôle dans sa coloration rose normale, son relief et son hydratation. En l'absence d'oestrogènes, la prolifération du tissu de soutien augmente, l'élastine se fragmente et le collagène devient hyalinisé.

- La curiethérapie a un effet intrinsèque sur la muqueuse vaginale. Hofsjo (Hofsjo, Acta Oncol, 2018) a montré, en réalisant des biopsies vaginales chez 29 patientes traitées pour un cancer du col de l'utérus, que 2 ans après la curiethérapie, l'épaisseur de l'épithélium vaginal et la hauteur des papilles étaient diminuées, et la distance entre les papilles du derme était augmentée.
Les patientes après radiothérapie décrivaient des troubles de la lubrification (RR 12,6) et une diminution de l'élasticité (RR 6,5). Les auteurs rappelaient l'intérêt de l'utilisation de l'estrogénothérapie locale débutée rapidement après la radiothérapie, sans attendre les symptômes/la fibrose. L'épithélium vaginal semblait moins réceptif au traitement hormonal, systémique ou local, après la radiothérapie. D'après les auteurs, le défaut de lubrification était lié à la fibrose qui affecte les vaisseaux et le tissu conjonctif.

Il est primordial d'identifier ces troubles, et d'améliorer nos prises en charge, à la fois en amont avec information des patientes et moyens de prévention, et dans la prise en charge thérapeutique une fois les troubles installés. Une étude de Cook (Menopause, 2017) retrouve que seulement 39,8% de patientes (111 /279) ont bénéficié d'un traitement ou ont été référés à un spécialiste pour gérer un SGUM mis en évidence en consultation de suivi post-cancer du sein. Ces manquements sont en partie dus à un manque de connaissance des soignants sur la sécurité des traitements utilisables après un cancer hormonosensible.

Les traitements estrogéniques vaginaux (TEV) ont fait la preuve de leur efficacité dans le SGUM, quel que soit le mode d'administration (crème, ovules, anneaux). Ils sont plus efficaces que les hydratants non hormonaux mais il n'y a aucune étude sur leur sécurité à long terme après cancer hormono-sensible (Biehl, Menopause, 2018).
Tous les TEV utilisés ont une absorption possible, surtout au début de leur utilisation quand l'épithélium est atrophique. Mais peu d'effets systémiques ont été retrouvés, et aucune étude n'a pu mettre en évidence un sur-risque de récidive liée à l'utilisation des TEV.
Il y a peu d'études sur les topiques à base d'estriol, topique qui est le plus utilisé en France. L'estriol est un estrogène faible qui semble avoir peu d'effet systémique. Le promestriène, œstrogène de synthèse, a été plus étudié, et aucune étude n'a montré d'élévation du taux d'estradiol sanguin après son utilisation. Des études in vitro ont montré néanmoins que, lorsqu'une carence estrogénique est installée sur le long terme, en cas de faible augmentation des taux d'estrogènes, il peut y avoir une up-régulation des facteurs de croissance et des récepteurs α estrogènes et une hypersensibilisation des cellules cancéreuses à de faibles concentrations d'estrogènes (Kendall, Ann Oncol, 2006).
Il convient donc d'être prudent avec l'utilisation du promestriene chez les patientes sous anti-aromatases.

Après cancer gynécologique, il y a peu de données, qui sont par ailleurs rassurantes. La discussion se fait au cas par cas pour les cancers hormono-sensibles. On ne sera pas aussi sévère dans les contre-indications au TEV que dans les contre-indications au traitement hormonal substitutif par voie générale, ayant conscience que le passage sanguin, s'il existe, reste faible.

L'arrivée des nouvelles thérapeutiques « physiques » comme les lasers, CO2 ou Erbium, ou les injections d'acide hyaluronique dans la muqueuse vaginale, révolutionnent la prise en charge, avec une efficacité qui semble bonne et qui dure plusieurs mois, et peu d'effets indésirables.
Le laser CO2 fractionné par exemple a montré son efficacité dans le traitement du SGUM après cancer du sein (Pieralli, Arch Gynecol Obstet, 2016) et cancer gynécologique (Pagano, J Cancer Ther, 2017), sur une durée de 12 à 18 mois. Des études randomisées sont nécessaires pour comparer leur efficacité à celle des traitements actuels (PHRC EPIONE qui débutera en 2019, investigateur principal Dr Hersant, Centre Henri Mondor, Créteil).
Le lipofilling vulvo-vaginal (réinjection de graisse autologue) est une technique qui apparait prometteuse également, relativement simple dans sa réalisation puisque cette technique est bien maitrisée par les équipes de chirurgiens oncologues en reconstruction mammaire. Elle présente l'intérêt majeur d'être définitive. Des études sont nécessaires pour évaluer sa faisabilité et son efficacité dans la prise en charge du SGUM après cancer. Ces différentes techniques posent actuellement la problématique de leur disponibilité (peu de praticiens formés et équipés) et du coût.

Des améliorations sont possibles dans la prise en charge du SGUM après cancer, en premier lieu en prenant conscience de l'importance de ce syndrome dans la qualité de vie des patientes. L'utilisation de tel ou tel traitement sont des discussions à avoir avec nos patientes au cas par cas, en prenant en compte leur risque de récidive du cancer, l'impact sur leur qualité de vie, et en les informant des limites des études actuelles.

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2. Impact des traitements adjuvants cancer du sein sur le risque fracturaire
Dr. Catherine Cormier (Paris)


Les traitements adjuvants standards du cancer du sein sont la chimiothérapie et les hormonothérapies par tamoxifène ou par inhibiteur de l'aromatase et/ou les analogues de la LH-RH.
Ils sont responsables d'une perte osseuse importante surtout en début de traitement. Cette perte osseuse est due à la carence oestrogénique induite par ces traitements.
Il existe des actions de ces traitements différentes en fonction du statut des patientes.
- Les femmes en pré-ménopause ont un risque fracturaire lié à la chimiothérapie qui est inductrice d'une aménorrhée définitive dans 38 % des cas.
- Les inhibiteurs de la LH-RH donnent 100 % d'aménorrhée réversible chez 3 patientes sur 4 à un an.
- L'effet du Tamoxifène en pré-ménopause est une perte osseuse chez les femmes qui restent en pré-ménopause. Par contre, on constate que les femmes sous tamoxifène qui deviennent ménopausées ou qui sont ménopausées au moment de l'instauration du Tamoxifène n'ont pas de perte osseuse et ont un risque fracturaire moindre.
Le tamoxifène est cependant moins efficace sur le risque de récidive de cancer que les antiaromatases.
- Le risque osseux des anti-aromatases est en effet lié à la réduction de l'œstrogène résiduel.
Les études sur la perte osseuse ont toujours comparé les anti-aromatases au Tamoxifène et montrent une perte osseuse plus importante avec les différents types de traitements que ce soit les anti-aromatases non stéroïdiens (Anastrozole et Létrozole) et l'anti-aromatase stéroïdien (Exemestane.)
La perte osseuse est constatée surtout les deux premières années mais l'étude ATAC qui a regardé la prise d'Anastrozole pendant 5 ans a mis également en évidence que chez les femmes qui avaient un T-score supérieur à -1.5 à l'introduction de l'Anastrozole, aucune n'était inférieure à -2.5 à 5 ans ce qui incite à proposer une densitométrie à l'instauration des traitements par anti-aromatase.
A l'arrêt des anti-aromatases, on constate une réversibilité partielle.
Outre la perte osseuse constatée sous anti-aromatase, des études et une méta-analyse comparant les différents anti-aromatases au Tamoxifène montre une augmentation du risque fracturaire sous antiaromatase avec un odds ratio à 1,47.

Il est donc important lorsqu'il y a un traitement adjuvant du cancer du sein de faire une première évaluation chez les femmes ménopausées débutant un traitement par anti-aromatase et chez les femmes non ménopausées on évaluera celles qui gardent une aménorrhée un an après la chimiothérapie, celles qui reçoivent du LH-RH associé au Tamoxifène ou aux anti-aromatases.
Il n'y a donc pas de nécessité de surveillance chez des femmes ménopausées traitées par Tamoxifène.

L'évaluation comportera, comme pour toute femme suspecte d'un risque osseux, la recherche de fracture personnelle et familiale, la mesure de la densité minérale osseuse par ostéodensitométrie, un calcul du score de FRAX, un bilan biologique, de mesures hygiéno-diététiques et on discutera les traitements anti-ostéoporotiques en fonction de la densité minérale osseuse et des facteurs de risque.

Les traitements disponibles et qui ont été évalué sont les bisphosphonates. Les bisphosphonates per os ont montré une efficacité en terme de maintien de la masse osseuse essentiellement le Risédronate.
Le Zolédronate en perfusion à 4 mg tous les 6 mois a démontré une efficacité en terme de densité minérale osseuse. Cependant ce schéma, tous les 6 mois, est hors AMM et donc ne sera pas retenu en pratique en France.
Le Dénosumab a également été testé chez les femmes avec cancer du sein et anti-aromatase avec une amélioration de la densité minérale osseuse et une réduction du risque de fracture.
Cependant, il reste des questions sur la durée d'utilisation possible de ce traitement. L'essai thérapeutique a été réalisé sur 24 mois et les anti-aromatases sont en général poursuivies plus longtemps. On connaît à l'heure actuelle les difficultés de modalité d'arrêt des traitements par Dénosumab dans l'ostéoporose post ménopausique justifiant d'un traitement par bisphosphonates pour éviter l'effet rebond ce qui n'a pas été évalué chez les femmes avec cancer du sein.

Le suivi et les décisions d'arrêt sont évidemment importants : il faut faire une densité minérale osseuse en fin de séquence thérapeutique et on refait une densitométrie s'il n'y a pas eu de décision de mise au traitement lors de la première évaluation.
Ce contrôle sera fonction de la densitométrie de départ et des différents facteurs de risque.
es critères d'arrêt seront l'absence de fracture, l'absence de nouveau facteur de risque et une densité minérale osseuse stable.
Compte tenu de la différence de puissance des bisphosphonates, le Risédronate sera poursuivi 5 ans alors que le Zolédronate sera poursuivi seulement 3 ans, avec une perfusion annuelle pendant 3 ans.
La société française de Rhumatologie ainsi que le GRIO et d'autres sociétés savantes ont élaborées des recommandations pour la prévention et le traitement des ostéoporoses induites par les traitements adjuvants du cancer du sein.
On privilégiera pour un traitement les patientes présentant un antécédent personnel de fracture sévère ou en l'absence de fracture sévère, une densitométrie inférieure à -2.5.
Lorsque la densitométrie est entre -1 et -2.5, on se servira du score FRAX tel qu'on l'utilise dans l'ostéoporose post-ménopausique. Si le risque est élevé on proposera un traitement par bisphosphonate. Si le risque est faible, on refera une densitométrie 18 à 24 mois plus tard. Si le T-score est supérieur à -1, on ne refera pas de densitométrie avant 3 à 5 ans.
Aucun traitement par bisphosphonate ne sera débuté sans un bilan biologique complet pour écarter d'autres causes d'ostéopathie fragilisante qui nécessiterait un traitement spécifique.
Ces recommandations vont être publiées incessamment et seront ainsi plus détaillées.

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3. Impact à long terme sur la santé des femmes
Pr. Florence Joly (Lyon)


Avec l'amélioration des traitements, on a observé une augmentation significative de la survie des patientes traitées pour un cancer.
Ainsi d'une maladie incurable, on est passé à une maladie permettant dans de nombreux cas de longue survie. Se pose ainsi maintenant la question de la qualité de la vie à long terme de ces patientes qui ont été traitées plusieurs années auparavant et de l'impact à distance des traitements.

La présentation abordera les symptômes les plus fréquents, notamment chez la femme ménopausée et illustrera les principaux problèmes rencontrés suite aux traitements du cancer du sein et de l'ovaire.
Globalement, comparativement à la population générale, les patientes retrouvent une qualité de vie globale satisfaisante même si elles décrivent plus des symptômes qui perdurent dans le temps en lien avec les traitements reçus.
Dans la majorité des cas, elles ont repris une activité professionnelle avec cependant plus souvent une adaptation du temps de travail. Elles sont globalement satisfaites de leur vie sociale. Il existe un groupe de patientes qui va garder un niveau d'anxiété élevée en lien le plus souvent avec des facteurs de risque psycho-sociaux (comme un plus jeune âge, des antécédents psychiatriques, un faible niveau socio-économique).

Le symptôme à long terme le plus souvent rapporté par les patientes est une fatigue chronique.
Le cancer et les traitements (plus spécifiquement la chimiothérapie) peuvent induire également des troubles cognitifs qui sont plus prononcés avec l'âge.

Parmi les problèmes les plus fréquemment rapportés au long terme chez les patientes ayant été traitées pour un cancer du sein, on relèvera en plus de la fatigue, les troubles du schéma corporel, de la sexualité, les symptômes liés à la ménopause, des douleurs ostéo-articulaires qui peuvent être en partie liés au traitement hormonal adjuvant ; après la chirurgie, notamment après curage ganglionnaire, le lymphœdème reste un problème chronique pour un certain groupe de femmes. Suite à la chimiothérapie, une toxicité cardiaque et/ou une neuropathie résiduelle peuvent avoir des impacts négatifs sur la qualité de la vie.

Il a été également retrouvé de nombreux symptômes après traitements pour un cancer de l'ovaire avec une altération de la qualité de la vie physique, des troubles anxieux et du sommeil, une fatigue persistante chez de nombreuses patientes.
La neuropathie post-chimiothérapie est un problème persistant fréquent qui est un facteur explicatif de la fatigue à long terme.
De nombreuses patientes se plaignent également des troubles liés à une ménopause naturelle ou induite par une chirurgie plusieurs années auparavant qui n'est finalement que très peu prise en compte.

Après un cancer (surtout s'il a été gynécologique et que la chirurgie a inclus un geste pelvien), les patientes ménopausées se réfèrent le plus souvent essentiellement à leur oncologue médical ou chirurgien.
Il ne faut surtout pas interrompre un suivi gynécologique global complémentaire au suivi carcinologique qui permet aux femmes d'être mieux prises en charge par rapport à tous les symptômes gynécologiques et généraux induits par les traitements et la ménopause (avec notamment l'instauration d'un traitement hormonal substitutif en l'absence de contre-indication).

Bibliographie :
1) Vican 5 : la vie 5 ans après un diagnostic de cancer
2) Runowicz CD, Leach CR, Henry NL, et al. American Cancer Society/American Society of Clinical Oncology Breast Cancer Survivorship Care Guideline. J Clin Oncol. 2016; 34(6):611-35
3) Segura Carine, Noal Sabine, Joly Florence. Répercussion à long terme des traitements anti-cancéreux sur la qualité de la vie des femmes traitées pour un cancer du sein localisé
4) Lange M, Joly F. How to Identify and Manage Cognitive. Dysfunction after breast cancer treatment. J Oncol Pract 2017; 13(12):784-790.
5) Ahmed-Lecheheb D, Joly F. Ovarian cancer survivors' quality of life: a systematic review. J Cancer Surviv 2016; 10(5):789-801
6) Joly F, Ahmed-Lecheheb D, Kalbacher E, et al. Chronic fatigue and long-term quality of life among epithelial ovarian cancer survivors: A GINECO case/control VIVROVAIRE I Study, Ann Oncol (under reviewe)


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Aliette Dezellus (Nantes), Catherine Cormier (Paris), Florence Joly (Lyon)
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