Le GEMVI dans les congrès

Session Plénière 3 : La pathologie gynécologie-endocrinienne (animé par le club des jeunes gynécologues)

Session du 23 novembre 2018

1. Hyperandrogénie en post-ménopause
Dr Marie Grellety-Cherbero (Bordeaux)


L'hyperandrogénie post-ménopausique a plusieurs présentations cliniques et des étiologies très différentes.

L'hirsutisme et l'alopécie sont les deux principaux signes cliniques qui alertent la patiente et/ ou le médecin. On pourra également trouver une acné et une hyper séborrhée, et dans les cas sévères, des signes de virilisation tels que : l'hypertrophie musculaire, la raucité de la voix, l'hypertrophie clitoridienne. Il est important de noter la rapidité d'installation de ces signes cliniques, ainsi que leur intensité. Il faudra également rechercher la prise d'un traitement médicamenteux virilisant.

Devant ce tableau clinique, il faudra rechercher une hyperandrogénie biologique. Le dosage biologique à réaliser en 1ère intention est le dosage de la testostérone totale qui permet de confirmer l'hyper androgénie biologique.
Si la testostérone est très élevée (> 1 ng/ mL), il faudra s'intéresser aux autres androgènes, comme le SDHEA, marqueur de sécrétion surrénalienne, et évoquer une étiologie tumorale ovarienne ou surrénalienne.

Habituellement, on classe l'hyperandrogénie post-ménopausique en étiologie « tumorale » ou « non tumorale ».
On distingue tout d'abord l'hyperandrogénie ancienne, apparue avant la ménopause, d'étiologie connue ou non. On évoquera dans ce cas un SOPK, un bloc en 21-hydroxylase à révélation tardive ou encore, un hirsutisme idiopathique.
Ensuite, il peut exister une aggravation ou l'apparition d'une hyperandrogénie modérée. Dans ce cas, on pourra évoquer une cause hypophysaire (adénome corticotrope ou somatotrope) ou une cause iatrogène (DHEA, androgènes, anabolisants…).
Enfin, on peut avoir une hyperandrogénie sévère, avec signes de virilisation, qui fera rechercher une tumeur d'origine ovarienne (échographie pelvienne et IRM pelvienne) ou d'origine surrénalienne (TDM des surrénales). Si ces premiers examens d'imagerie reviennent négatifs, pourra se discuter un dosage étagé des androgènes par cathétérisme des veines ovariennes et surrénaliennes. Cet examen n'est pas toujours contributif car il est difficile à réaliser.
Il faudra également éliminer une hyperthécose ovarienne.

Le traitement de l'hyperandrogénie post-ménopausique dépend de sa cause. Devant une étiologie tumorale ou une hyperthécose ovarienne, le traitement sera chirurgical et permettra, dans la majorité des cas, une normalisation rapide des androgènes.
Dans les étiologies fonctionnelles, l'association de règles hygiéno-diététiques et de traitements anti-androgéniques permettra d'atténuer les symptômes.

Bibliographie :

• Elhassan, Y. S. et al., JCEM (2018)
• Gambineri A. et al., JCEM (2013)
• Couzinet et al., JCEM (2001)
• Fogle RH et al., JCEM (2007)
• Markopoulos MC. et al., Eur J Endocrinol (2015)
• Karakas, S. E. et al., Adv Clin Chem (2018)
• Hyperandrogénies post-ménopausiques, CNGOF, C. Pichard et A. Gompel
• Markopoulos MC et al., JCEM (2011)
• Dennedy MC et al., Eur J Endocrinol (2010)
• Castell, A.-L. et al., Gynecol Obstet Fertil (2012)
• Kouach J. et al., MT Médecine de la reproduction (2006)



2. Influence de la ménopause et du THM sur la fonction thyroïdienne
Dr. Emmanuelle Sabbagh (Paris)


Les pathologies thyroïdiennes sont plus fréquentes dans la population féminine avec une incidence 5 à 20 fois supérieure à l'incidence des dysthyroïdies chez l'homme.
Cette incidence augmente avec l'âge.

Avec l'âge, la thyroïde connait une involution, marquée par une diminution de son volume et une capacité de captation de l'iode déficitaire (1). La production de T3 baisse avec un concentration sérique inférieure chez les sujets âgés dans les deux sexes comparé aux sujets jeunes.
La TSH augmente progressivement avec l'âge (2). Il semble exister une diminution de la sensibilité de la thyroïde aux hormones thyroïdiennes, avec une diminution du rétrocontrôle négatif.

Les pathologies thyroïdiennes partagent des symptômes avec le syndrome climatérique.
Il est en ce sens important de ne pas passer à côté d'une dysthyroïdie chez les patientes ménopausées, chez qui la fréquence de l'hypothyroïdie avérée est augmentée (3).
L'hyperthyroïdie est moins fréquente, mais provoque néanmoins une déminéralisation osseuse, pouvant aggraver la perte osseuse causée par l'hypo-oestrogénie de la ménopause. Ceci est vrai également dans le cas des hyperthyroïdies frustres (4).

Le lien entre cancer de la thyroïde et la ménopause est discutable. Une méta-analyse retrouve en effet, un risque majoré de cancer thyroïdien en cas d'âge élevé à la ménopause (5), versus l'étude de Schonfeld (6) qui ne retrouve pas d'association entre l'âge à la puberté, l'âge et le type de ménopause, la parité et le risque de cancer thyroïdien.

Des recepteurs aux estrogènes sont présents au niveau de la thyroïde (7).
Selon les études, les estrogènes administrés par voie orale augmentent la synthèse de TBG par augmentation de sa synthèse hépatique (8,9).
La fraction liée de T4 augmente également, sans pour autant modifier le taux de T4 libre chez les femmes en euthyroïdie.
Cela ne semble pas se vérifier chez les femmes ayant une dysthyroïdie sous-jacente, avec une diminution de la T4 libre (10).

Les estrogènes transdermiques ont peur leur part, un effet plus discuté selon les études.
La progestérone ne semble pas avoir d'effet (9).
Pour ce qui est du cancer de la thyroïde, son association avec la prise d'un THM ne semble pas vérifiée (5).

En conclusion, l'âge plus que la ménopause engendre des modifications de la thyroïde.
Il convient de doser une TSH chez les femmes ménopausées afin de ne pas méconnaitre une dysthyroïdie, dont les symptômes peuvent facilement être confondu avec ceux du syndrome climatérique.
De même, ce dosage devrait être proposé à 4-6 semaines de l'introduction d'un THM, d'autant plus chez les femmes ayant une dysthyroïdie sous-jacente.


Bibliographie :
(1) Mariotti S, Franceschi C, Cosarizza A, et al. Endocr Rec. 1995; 16:686-715
(2) Surks MI, Hollowell JG. J Clin Endocrinol Metab 2007; 92:4575-82
(3) Vanderpump MP, Tunbridge WM, French JM, et al. Clin Endocrinol 1995; 43:55-68
(4) Acar B, Ozay E, Okyay E, Sisman A, Ozaksoy, International J of Gyn et Obs 2016; 134:53-57
(5) Cao Y, Wang Z, Gu J et al., Biomed Research International 2015, Article 1D 20315
(6) Schonfeld SJ, Ron E, Kitahara CM, Brenner A, et al. Cancer Epidemiol 2015; 35:85-90
(7) Santin AP, Furlanetto TW, J Thyroid Res, 2011; 875125
(8) Zimmerman MB, Anserson M, Nutr Rev 2012; 70:553-70
(9) Marquesee E, Lewis E, The journal of Clinical Endocrinology & Metabolism 2000; 85:4407-4410
(10) Arafah BM, NEJM 2001; 334:1743-9


3. Physiopathologie des bouffées vas-motrives et place des nouveaux traitements
Dr. Naima Hamdaoui (Marseille)


Les BVM représentent le signe climatérique le plus fréquent en post ménopause.
75% des femmes Nord-Américaines et Européennes sont atteintes de BVM. Leur date d'apparition, leur durée et intensité sont très variables. Les BVM peuvent être favorisées par les émotions, le stress, la prise d'alcool, les températures élevées.
Le phénomène est responsable sur le plan clinique d'une sensation de « chaleur intense » plus spécifiquement localisée au niveau du visage et du cou. La durée varie de 1 à 5 min et peut aller jusqu'à 1h dans certaines séries de la littérature. La durée médiane des BVM est d'environ 4 ans mais dans certaines séries cela peut aller jusqu'à 5 ans.
Il existe des facteurs de risques notament les antécédents de dysménorhées, le tabagisme, l'origine ethnique, un indice de masse corporelle > 25 kg/m2, la sédentarité.

La physiopathologie des BVM implique de nombreux mécanismes encore mal connus :

- Le rôle des oestrogènes : Le phénomène est lié à la variabilité ou chute brutale du taux d'estrogènes et non uniquement la réduction du taux des estrogènes.

- La thermorégulation : Il existe une zone de neutralité thermique localisée dans la zone préfrontale de l'hypothalamus dans laquelle aucune variation de température n'est observée. Toute variation de cette zone thermique est responsable de modifications du débit sanguin périphérique entraînant en cas de chaleur une vasodilatation périphérique, sudation puis chute de la Température corporelle après le flush responsable de frissons.
=> La zone de neutralité thermique est réduite chez les femmes symptomatiques
Les œstrogènes modulent la zone de neutralité thermique (augmentation de la zone de neutralité thermique et donc augmentation du seuil de symptômes).

- Le système nerveux sympathique : La Noradrénaline présente un rôle majeur dans la thermorégulation par l'intermédiaire des R 2 adrénergiques
- Les Œstrogènes inhibent la libération de la NA entraînant une diminution de la température corporelle.
- La clonidine (agoniste des récepteurs alpha-adrénergiques) inhibe la libération de NA responsable d'une diminution BVM par élargissement de la zone de neutralité thermique
- La yohimbine (antagoniste des récepteurs béta-2 adrénergiques) augmente la libération de NA responsable de BVM.
- Le peptide apparenté au gène de la calcitonine (CGRP) est un acide aminé vasodilatateur puissant dont l'expression est diminuée par les œstrogènes. Son injection est responsable d'une augmentation de la température corporelle avec une distribution épidermique proche des nerfs sensoriels (++ visage, haut du corps). Il existe un taux supérieur de CGRP dans le tissu adipeux Femmes ménopausées
- La sérotonine joue un rôle dans l'élargissement de la zone thermoneutre. La carence oestrogénique est responsable d'une baisse de la serotonine entrainant une réduction de la zone thermoneutre avec BVM.
- La pulsatilité de la GnRH : L'absence de pulsatilité de la GnRH serait responsable de BVM.
- Le Système neuro endocrine kisspeptine/ neurokinine B exerce un rôle dans la sécrétion de GnRH. L'administration de neurokinine B est responsable de BVM chez les femmes en péri-ménopause par inhibition de la pulsatilité de la GnRH.
=> Les Œstrogènes entraînent une diminution de l'expression de Neurokinine B et kisspeptine

Les traitements :

- Le THM reste le traitement le plus efficace contre les BVM associant oestrogenes et progestatifs en absence d'hysterectomie.

- n présence de contre-indications au THM ou chez des patientes refusant le THM, de nombreuses alternatives thérapeutiques ont été étudiées. Suite aux études de la WHI en 2002, la prescription de THM a fortement diminuée.

- Les ISRS et ISRN (Inhibiteur de la recapture de la sérotonine et noradrenaline) ont montré une efficacité supérieure au placebo mais pas au THM.
Leur utilisation peut être discutée chez des patientes présentant une contre indication au THM mais hors AMM. De plus de nombreux effets indésirables sont décrits et certaines études montrent des interactions avec la TAMOXIFENE en réduisant son efficacité.

- La clonidine (Catapressan°) a montré une efficacité faible contre le placebo sur les BVM. Le mécanisme d'action est mal connu. Les effets secondaires retrouvés sont principalement l'hypotension orthostatique et la sècheresse buccale.

- La gapapentine (Neurontin) a montré une amélioration des BVM mais uniquement à des doses élevés avec risques d'effets secondaires.

- Les phytoestrogenes ont montré dans certaines études une chute de plus de 50% du nombre de BVM, mais il existe des biais de méthodologies des études et les études de sécurités sont manquantes.

- Dans une méta analyse de Befus et al en 2018, l'acupuncture diminuait l'intensité et le nombre des BVM.

- L'exercice physique diminue l'intensité des BVM mais de manière non significative. Probablement dû à des problèmes de méthodologie des études.

- La pratique de yoga, les techniques de relaxation, l'homéopathie, le magnétisme et la vitamine E peuvent être bénéfiques chez certaines patientes mais n'ont pas montré d'amélioration significative des BVM.

- Enfin, un traitement prometteur correspond aux antagonistes de la neurokinine B qui pourraient agir en diminuant significativement les BVM.


Bibliographie :

Sturdee DW, Hunter MS, Maki PM, et al. The menopausal hot flush: a review. Climacteric 2017; 20(4):296-305.

Biglia N, Cagnacci A, Gambacciani M, Lello S, Maffei S, Nappi RE. Vasomotor symptoms in menopause: a biomarker of cardiovascular disease risk and other chronic diseases? Climacteric 2017; 20(4):306-12

Freedman RR. Physiology of hot flashes. Am J Hum Biol 2001; 13:453–64

Archer DF, Sturdee DW, Baber R et coll. Menopausal hot flushes and night sweats : where are we now ? Climateric 2011; 00:1-14

Szmuilowicz ED, Manson JE, Rossouw JE, et coll. Vasomotor symptoms and cardiovascular events in postmenopausal women. Menopause 2011; 18:603-10

Tuomikoski P, Ylikorkala O, Mikkola TS. Menopausal hot flushes and vascular health. Ann Med 2011; 43:283-90

Miller, Virginia M. An update on hormone therapy in postmenopausal women: mini-review for the basic scientist.. American journal of physiology. Heart and circulatory physiology 2011; 313:H1013 - H1021

Mallhi TH, Khan YH, Khan AH, Mahmood Q, Khalid SH, Saleem M. Managing Hot Flushes in Menopausal Women: A Review. J Coll Physicians Surg Pak 2018; 28(6):460-5

Bailey TG, Cable NT, Aziz N, Atkinson G, Cuthbertson DJ, Low DA, Jones H. Exercise training reduces the acute physiological severity of post-menopausal hot flushes. J Physio. 2016; 594(3):657-67

Slyusareva EE, Khramova IA, Antonyuk MV. [The influence of trans-cranial electrical stimulation on the cells of the macrophagal system of the women presenting with the climacteric syndrome]. Vopr Kurortol Fizioter Lech Fiz Kult.
2018; 95(3):4-10


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