Le GEMVI dans les congrès

Session Plénière 3 : Mise au Point de la Littérature Internationale (animée par le club des jeunes gynécologues médicaux)

Session du 22 novembre 2019

Place de l'échographie dans le dépistage du cancer de l'ovaire
Docteur Anna Gosset (Toulouse)


Discussion à partir de l'étude Ovarian cancer screening and mortality in the UK Collaborative Trial of Ovarian Cancer Screening (UKCTOCS): A randomised controlled trial (1)

Le cancer de l'ovaire est un cancer rare (8ème cancer féminin, 5 193 nouveaux cas en 2018 en France) mais grave (taux de survie à 5 ans de 45%).
Le traitement qui associe une chirurgie pelvienne complète à une chimiothérapie par sels de platines et taxol est d'autant plus efficace que le cancer est diagnostiqué à un stade précoce (83-90% de survie à 5 ans au stade 1 vs 19% au stade 4).
Pour toutes ces raisons, la question du bénéfice potentiel d'un dépistage du cancer ovarien chez les patientes ménopausées est légitime.

L'essai UKTCOS a publié ses résultats en 2016. Il s'agit d'une étude de grande envergure, incluant 202 546 femmes de 50 à 74 ans dans 13 centres au Royaume Unis. Le suivi moyen est de 11,1 ans [10-12 ans].
L'objectif primaire est de comparer le bénéfice de 2 interventions sur la réduction de la mortalité par cancer de l'ovaire. Les patientes étaient randomisées en 3 bras : (i) dépistage par échographie endovaginale seule, (ii) dépistage multimodal utilisant l'algorythme ROCA (dosage répétés de Ca 125 +/- échographie transvaginale), (iii) pas de dépistage.
Les résultats de cette étude n'ont pas permis d'étayer l'intérêt du dépistage en population générale puisqu'ils ne montrent pas de réduction de la mortalité par cancer de l'ovaire dans les bras de femmes dépistées (bras dépistage par échographie seule : HR=0,91 (0,76-1,09), p=0,31 et bras dépistage multimodal : HR=0,89 (0,74-1,08), p=0,23).
Certaines analyses secondaires semblent montrer une réduction de la mortalité par cancer de l'ovaire dans le bras dépistage multimodal en excluant les cas prévalent particulièrement entre 7 et 14 ans de suivi (-20% p=0.021).
Dans cette étude, le principal biais est l'hyper centralisation de la prise en charge des patientes dépistées qui explique en partie le très faible taux de complications chirurgicales imputable au dépistage (3%).

Au total, chez la femme ménopausée hors groupe à haut risque de cancer ovarien (mutées BRCA), le dépistage ne peut être recommandé et la FDA s'est à nouveau prononcée en défaveur de celui-ci. Il n'y aura probablement pas d'autres études d'aussi grande envergure, ainsi pour attendre un changement de paradigme on peut espérer l'émergence de nouveaux marqueurs plus spécifiques et notamment les auto-anticorps associé aux tumeurs.

Bibliographie:
1. Jacobs IJ, Menon U, Ryan A, et al. Ovarian cancer screening and mortality in the UK Collaborative Trial of Ovarian Cancer Screening (UKCTOCS): A randomised controlled trial. Lancet 2016;387:945‑56.
2. Menon U, Griffin M, Gentry-Maharaj A. Ovarian cancer screening, current status, future directions. Gynecol Oncol 2014;132:490‑5.
3. Menon U, Ryan A, Kalsi J, et al. Risk algorithm using serial biomarker measurements doubles the number of screen detected cancers compared with a single-threshold rule in the United Kingdom collaborative trial of ovarian cancer screening. J Clin Oncol 2015;33:2062‑71.



THM et risque thrombo-embolique veineux
Docteur Justine Hugon-Rodin (Paris)


Le traitement hormonal de la ménopause (THM) associant un estrogène par voie orale plus ou moins un progestatif augmente le risque de thrombose veineuse (MVTE) d'environ 70%.
En effet, dans la dernière méta-analyse publiée, le risque de MVTE chez les utilisatrices d'un THM par voie orale versus placebo était de 1.72 (1.47-2.01). Les femmes étaient majoritairement utilisatrices d'estrogènes conjugués équins (ECE) (1).
Depuis la publication de cette méta-analyse, une étude cas-contrôle sur des données de registres anglais a été publiée en 2019 (2), incluant 80 396 femmes âgées entre 40 et 79 ans avec MVTE et 391 494 femmes contrôles.
Parmi elles, 5 795 femmes (7,2%) dans le groupe MVTE et 21 670 (5,5%) dans le groupe contrôle ont utilisées un THM. Les résultats sont concordants, avec un risque de MVTE maximal chez les utilisatrices de THM associant ECE+MPA [OR 2,10 (1,92-2,31) par rapport au non utilisatrices] et un risque augmenté mais dans une moindre mesure chez les utilisatrices de THM associant du 17-béta estradiol par voie orale par rapport aux utilisatrices d'ECE.
En ce qui concerne le THM composé de 17-béta estradiol par voie cutanée, nous disposons des données de la même méta-analyse récente (1) reprenant les résultats de 9 études (7 études cas-contrôles et 2 études de cohorte) avec une absence de sur-risque de MVTE chez les utilisatrices de THM par voie cutanée par rapport au femmes non utilisatrices [OR=0.97 (0.90-1.06)].
L'étude cas-contrôle de Vinogradova et al. (2) concluait également à une absence de risque de MVTE chez les utilisatrices de THM par voie cutanée par rapport aux non utilisatrices [OR=0.93 (0.87-1.01)].
Ces deux études récentes comparent également les utilisatrices d'un THM par voie orale aux utilisatrices d'un THM par voie cutanée avec un risque de MVTE de 1.66 (1.39-1.98) dans la méta-analyse (1) et de 1.70 (1.56-1.85) dans l'étude de Vinogradova et al. (2).
Il existe également une augmentation du risque de MVTE chez les utilisatrices d'un THM oral par rapport à un THM par voie cutanée dans une sous population de femmes sans FDR de MVTE : OR 1,80 (1,35-2,39) (1).

L'impact du type de progestatif associé à l'estrogénothérapie sur le risque de MVTE a été évalué dans l'étude ESTHER (3) et dans l'étude E3N (4).
L'association estradiol par voie cutanée et progestérone micronisée ou dérivés pregnanes ne semblent pas augmenter le risque de MVTE contrairement aux norpregnanes.
Dans l'étude récente de Vinogradova et al. (2), l'association 17-béta estradiol par voie orale et dydrogestérone est associée au plus faible risque de MVTE [OR=1.18 (0.98-1.42)] parmi les THM utilisés par voie orale.
Le risque de MVTE en fonction de la voie d'administration de l'estradiol dans cette association n'est pas rapporté. Le risque de MVTE est supérieur pour l'association estradiol + MPA [OR= 1.44 (1.09-1.89)] et pour l'association estradiol + norethistérone [OR= 1.68 (1.57-1.80)] plaidant en faveur d'un effet du progestatif associé sur le risque de MVTE.

Au total, les dernières données épidémiologiques publiées confirment donc la probable neutralité du THM associant estrogénothérapie par voie cutanée et progestérone naturelle sur le risque de MVTE, même si aucun essai randomisé n'a été publié.
La plausibilité biologique est un argument fort pour penser que ces résultats ne sont pas biaisés.

Bibliographie :
1.Rovinski D, Ramos RB, Fighera TM, Casanova GK, Spritzer PM. Risk of venous thromboembolism events in postmenopausal women using oral versus non-oral hormone therapy: A systematic review and meta-analysis. Thromb Res. 2018;168:83-95.
2.Vinogradova Y, Coupland C, Hippisley-Cox J. Use of hormone replacement therapy and risk of venous thromboembolism: nested case-control studies using the QResearch and CPRD databases. BMJ. 09 2019;364:k4810.
3.Canonico M, Oger E, Plu-Bureau G, Conard J, Meyer G, Lévesque H, et al. Hormone therapy and venous thromboembolism among postmenopausal women: impact of the route of estrogen administration and progestogens: the ESTHER study. Circulation. 20 févr 2007;115(7):840-5.
4.Canonico M, Fournier A, Carcaillon L, Olié V, Plu-Bureau G, Oger E, et al. Postmenopausal hormone therapy and risk of idiopathic venous thromboembolism: results from the E3N cohort study. Arterioscler Thromb Vasc Biol. févr 2010;30(2):340-5.



Densité mammaire et risque de cancer du sein
Docteur Laurie Denis-Laroque (Lyon)


Discussion à partir de l'étude Mammographic Density Change with Estrogen and Progestin Therapy and Breast cancer risk (1)

Description de l'étude :
Il s'agit d'une étude cas témoin de 2017, nichée dans l'étude randomisée de la WHI I. Pour mémoire, l'étude WHI I est un essai randomisé en double aveugle de 16 608 femmes en bonne santé recevant soit 0.625 mg d'estrogènes conjugués équins + 2.5 mg MPA, soit un traitement placebo.(2) Cette étude avait retrouvé une augmentation du risque de cancer du sein liée au THM (HR 1.24, 95% IC 1-1.24). Après un an de THM, la densité mammaire était augmentée de 6.9% dans le groupe THS versus placebo.
Le but de cette étude était de rechercher une corrélation entre le sur risque de cancer sein et l'augmentation de densité mammaire liée à la prise de THM.
Les femmes incluses avaient entre 50 et 79 ans, sans antécédent d'hystérectomie ni cancer du sein. Une mammographie et un examen clinique sans critère malignité devaient avoir été réalisés à l'entrée dans l'étude, puis un examen clinique et une mammographie à un an.
Au total, 907 participantes ont été retenues: 174 dans le groupe cancer du sein : 97 THS versus 77 placebo, et 733 dans le groupe contrôle: 378 THS versus 355 placebo.

Dans le groupe placebo:
- La densité mammaire de base élevée n'était pas associée à un sur risque de cancer du sein.
- Il n'y avait pas d'augmentation du risque de cancer du sein liée à un changement de densité mammaire.

Dans le groupe THM :
- Une augmentation de la densité mammaire était retrouvée sous THS de 9.49% (CI 8,25-10,72)
- Une densité mammaire de base élevée était un sur risque de cancer du sein. (OR 1.03 CI 1.01-1.05)
- Le risque de cancer du sein était 3,61 fois plus important en cas de variation de densité très élevée (>= 20%)
- Si la densité avant THM était supérieure à 25%, il était observé une perte de l'association entre augmentation de la densité mammaire et risque de cancer du sein dans le groupe THM.
- En tenant compte du changement de densité mammographique dans le modèle analytique, aucun effet résiduel du THM sur le risque de cancer du sein ne subsistait (OR =1,00, IC 95% 0,66-1,51).

Dans la discussion, les auteurs citent d'autres articles retrouvant un lien entre densité mammaire élevée et sur risque de cancer du sein sous THM (3–5).
Ainsi, dans l'étude de Byrne et al., les femmes dont la densité mammaire était supérieure ou égale à 75% avaient un risque cinq fois plus élevé de cancer du sein que les femmes avec densité mammaire à 0% (OR 5.08, 95% IC = 3,6-7,1). L'article préconise une évaluation de la densité mammaire chez les patientes sous THM. Une augmentation de la densité mammaire sous traitement devrait susciter l'inquiétude et faire envisager l'arrêt de celui-ci.

Dans les limites de cette étude, on peut citer l'extrême complexité statistique, avec de nombreuses analyses en sous-groupes entrainant une perte de puissance. On peut également noter que la densité mammaire de base était plus élevée dans le groupe THM que placebo et le faible effectif de cancer du sein dans le groupe placebo. Les mêmes critiques qui ont été faites à l'étude WHI s'appliquent également ici, notamment le type de THM différent de ceux utilisés en France (prescription d'hormones bio identiques en première intention).

Cette étude est intéressante à la lumière de l'actualité où le sur risque de cancer du sein lié au THM a été de nouveau médiatisé suite à la publication du Lancet en août 2019 (6). Cette dernière méta analyse n'a cependant pas rapporté beaucoup d'éléments nouveaux (7).

La densité mammaire élevée comme facteur de risque de cancer du sein reste controversée. Il est difficile dans les études de distinguer l'effet masquant de la haute densité mammaire (« the fag », le brouillard, qui entraine un retard au diagnostic) ou de l'identifier comme un facteur de risque en tant que tel de cancer du sein.
Sur le plan histo-physiologique, il est également difficile de corréler cette haute densité mammaire à une lésion histologique comme le décrit Dr Colin (8). On peut aussi noter que la densité mammaire baisse avec l'âge mais que l'incidence du cancer du sein augmente.
Enfin, on peut noter les problèmes de variabilités et de reproductibilités dans les mesures de la densité mammaire, tout comme les variations de classifications. Aux USA, la mention de la densité mammaire est désormais obligatoire sur les compte rendus de mammographie, mais possiblement anxiogène pour les patientes et à risque de sur diagnostic et sur traitement comme l'a souligné le JAMA (9).

Bibliographie :
1. Byrne C, Ursin G, Martin CF, Peck JD, Cole EB, Zeng D, et al. Mammographic Density Change With Estrogen and Progestin Therapy and Breast Cancer Risk. J Natl Cancer Inst. 01 2017;109(9).
2. Chlebowski RT, Hendrix SL, Langer RD, Stefanick ML, Gass M, Lane D, et al. Influence of estrogen plus progestin on breast cancer and mammography in healthy postmenopausal women: the Women's Health Initiative Randomized Trial. JAMA. 25 juin 2003;289(24):3243-53.
3. Boyd NF, Melnichouk O, Martin LJ, Hislop G, Chiarelli AM, Yaffe MJ, et al. Mammographic density, response to hormones, and breast cancer risk. J Clin Oncol Off J Am Soc Clin Oncol. 1 août 2011;29(22):2985-92.
4. Crandall CJ, Aragaki AK, Cauley JA, McTiernan A, Manson JE, Anderson G, et al. Breast tenderness and breast cancer risk in the estrogen plus progestin and estrogen-alone women's health initiative clinical trials. Breast Cancer Res Treat. févr 2012;132(1):275-85.
5. Byrne C, Schairer C, Wolfe J, Parekh N, Salane M, Brinton LA, et al. Mammographic features and breast cancer risk: effects with time, age, and menopause status. J Natl Cancer Inst. 1 nov 1995;87(21):1622-9.
6. Type and timing of menopausal hormone therapy and breast cancer risk: individual participant meta-analysis of the worldwide epidemiological evidence - The Lancet [Internet]. [cité 24 oct 2019]. Disponible sur: https://www.thelancet.com/journals/lancet/article/PIIS0140-6736(19)31709-X/fulltext
7. La réponse du GEMVi à l'article du Lancet du 29 août sur THM et risque de cancer du sein [Internet]. [cité 24 oct 2019]. Disponible sur: http://www.gemvi.org/membres/actualite-article-59.php
8. Congrès SIFEM 2016 [Internet]. [cité 24 oct 2019]. Disponible sur: http://www2.imageriedelafemme.org/images/SOFMIS/publications/Conferences/2016/09_Colin-ed6a2c8d1c064357737ba0fff991f33c.html
9. Keating NL, Pace LE. New Federal Requirements to Inform Patients About Breast Density: Will They Help Patients? JAMA. 18 juin 2019;321(23):2275-6.



Prise en charge des fibromes en périménopause
Docteur Valérie Bernard (Bordeaux)


Résumé en attente


A. Gosset (Toulouse), J. Hugon-Rodin (Paris), L. Denis-Laroque (Lyon), V. Bernard (Bordeaux)
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Dernière mise à jour : 22-11-2019
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