Le GEMVI dans les congrès

Session Plénière 6 : les Avantages Méconnus du THM

Session du 23 novembre 2019

Impact sur le système oculaire
Docteur Pierre Duraffour (Paris)


L'œil a longtemps été considéré comme une structure « sexuellement neutre », c'est-à-dire que l'on considérait qu'il n'y avait pas de différences physiologiques et pathologiques oculaires entre les deux sexes. Au sein des multiples mécanismes de vieillissement de l'œil, il est difficile de mettre en évidence ceux qui relèvent du vieillissement des fonctions gonadiques.

Aspects fondamentaux :
L'œil est une cible pour les hormones stéroïdiennes sexuelles, comme en témoigne la grande concentration de récepteurs au niveau du cristallin, de la rétine, de la choroïde, de la cornée, du corps ciliaire, de l'iris, des glandes lacrymales, des glandes de Meibomius et de la conjonctive palpébrale et bulbaire (1).
La distribution de ces récepteurs aux hormones sexuelles stéroïdiennes varie selon l'âge et le sexe, ce qui peut expliquer l'épidémiologie différente de certaines maladies oculaires (1). Il a également été retrouvé des récepteurs aux androgènes au niveau des glandes lacrymales et de Meibomius, de la cornée, de la conjonctive bulbaire, du cristallin, et de l'EP associés à la présence de l'ARNm de l'enzyme 5 alpha-réductase qui convertit la testostérone en dihydrotestérone (DHT) (2) qui est son métabolite biologiquement actif.

La ménopause et les principales pathologies ophtalmologiques :
Certains auteurs ont constaté que l'incidence de la cataracte était plus élevée chez les femmes que chez les hommes de même âge. Cependant cette incidence plus élevée n'est observée que chez les femmes ménopausées (3,4).
L'âge des ménarches et de la ménopause ou l'utilisation d'un traitement hormonal substitutif sont inconstamment associés à la DMLA (5,6,7) et sa prévalence plus élevée chez la femme serait due à une espérance de vie plus élevée (8).
Il a été montré qu'une ménopause précoce (< 45 ans) était associée à un risque plus élevé de glaucome (9) alors qu'une ménopause tardive (> 54 ans) est associée à une diminution du risque de glaucome primitif à angle ouvert (10).

Le cas particulier de la sécheresse oculaire:
Les androgènes régulent le fonctionnement des glandes de Meibomius et leur sécrétion de lipides (11). En effet, des récepteurs aux androgènes sont retrouvés dans les glandes de Meibomius (12).
Les androgènes agissent principalement sur les cellules épithéliales et sont indispensables au bon fonctionnement de ces glandes. En vieillissant, leur taux diminue progressivement (dans les deux sexes), et s'accompagne souvent de l'atrophie et du dysfonctionnement des glandes de Meibomius qui engendrent alors une sécheresse oculaire (13).
Les œstrogènes et la progestérone ont également des récepteurs au sein des glandes de Meibomius chez l'homme et chez l'animal (14,15). L'effet des œstrogènes sur les glandes de Meibomius semble antagoniser l'action des androgènes et engendrer une diminution de sécrétion de lipides et une sécheresse oculaire par évaporation (16). La glande lacrymale est considérée comme un organe cible des androgènes qui sont nécessaires à son bon fonctionnement (17).
La prévalence des syndromes secs est plus élevée chez les femmes que chez les hommes (18,19). Les hormones stéroïdiennes sexuelles, de par leur propriétés anti-apoptotiques sur les cellules à mucus, pourraient jouer un rôle important dans la physiopathologie du syndrome de Gougerot Sjögren, expliquant que les sujets atteints soient principalement des femmes de plus de 40 ans (20).

Implications thérapeutiques:
Les effets du traitement hormonal de ménopasue (THMS) ont fait l'objet d'une littérature abondante avec de nombreux résultats contradictoires : certains auteurs rapportent une amélioration des signes de sécheresse sous THM (21,22) alors que d'autres ne retrouvent aucun effet (23).

Certaines études rapportent une baisse de la PIO chez les femmes ménopausées bénéficiant d'un THM (24,25,26,27).
Certaines études rapportent une réduction du risque de DMLA chez les femmes ménopausées après imprégnation oestrogénique par THM (28,2.

Conclusion :
L'œil est un des organes cibles des hormones sexuelles et est directement impacté par la chute hormonale liée à la ménopause. Les hormones sexuelles pourraient jouer un rôle protecteur sur de nombreuses pathologies oculaires telles que la sécheresse oculaire, la cataracte, le glaucome ou la DMLA par leurs effets antioxydant, vasodilatateur et neuro-protecteur, mais il n'a pas clairement été démontré que le THM préviendrait la survenue de ces pathologies oculaires.


Bibliographie :

1. Gupta PD, Johar K, Nagpal K, Vasavada AR. Sex hormone receptors in the human eye. Surv Ophthalmol 2005; 50, 274-84.
2. Wickham LA, Gao J, Toda I, Rocha EM, Ono M, Sullivan DA. Identification of androgen, estrogen and progesterone receptor mRNAs in the eye. Acta Ophthalmol Scand 2000; 78: 146-53.
3. Leske MC, Wu S-Y, Nemesure B, Yang L, Hennis A, Barbados Eye Studies Group. Nine-year incidence of lens opacities in the Barbados Eye Studies. Ophthalmology 2004; 111: 483-90.
4. Livingston PM, Guest CS, Stanislavsky Y, Lee S, Bayley S, Walker C, et al. A population-based estimate of cataract prevalence: the Melbourne Visual Impairment Project experience. Dev Ophthalmol 1994; 26: 1-6.
5. Klein BE, Klein R, Lee KE. Reproductive exposures, incident age-related cataracts, and age-related maculopathy in women: the beaver dam eye study. Am J Ophthalmol 2000; 130: 322-6.
6. Abramov Y, Borik S, Yahalom C, Fatum M, Avgil G, Brzezinski A, et al. The effect of hormone therapy on the risk for age-related maculopathy in postmenopausal women. Menopause N Y N 2004; 11: 62-8.
7. Defay R, Pinchinat S, Lumbroso S, Sutan C, Delcourt C, Pola Study Group. Sex steroids and age-related macular degeneration in older French women: the POLA study. Ann Epidemiol 2004; 14: 202-8.
8. Evans JR. Risk factors for age-related macular degeneration. Prog Retin Eye Res 2001; 20: 227-53.
9. Hulsman CA, Westendorp IC, Ramrattan RS, Wolfs RC, Witteman JC, Vingerling JR, et al. Is open-angle glaucoma associated with early menopause? The Rotterdam Study. Am J Epidemiol 2001; 154: 138-44.
10. Pasquale LR, Rosner BA, Hankinson SE, Kang JH. Attributes of female reproductive aging and their relation to primary open-angle glaucoma: a prospective study. J Glaucoma 2007; 16: 598-605.
11. Sullivan DA, Sullivan BD, Evans JE, Schirra F, Yamagami H, Liu M, et al. Androgen deficiency, Meibomian gland dysfunction, and evaporative dry eye. Ann N Y Acad Sci 2002; 966: 211-22.
12. Rocha EM, Wickham LA, da Silveira LA, Krenzer KL, Yu FS, Toda I, et al. Identification of androgen receptor protein and 5alpha-reductase mRNA in human ocular tissues. Br J Ophthalmol 2000; 84: 76-84.
13. Sullivan DA, Wickham LA, Rocha EM, Krenzer KL, Sullivan BD, Steagall R, et al. Androgens and dry eye in Sjögren's syndrome. Ann N Y Acad Sci 1999; 876: 312-24.
14. Vécsei PV, Kircher K, Kaminski S, Nagel G, Breitenecker G, Kohlberger PD. Immunohistochemical detection of estrogen and progesterone receptor in human cornea. Maturitas 2000; 36: 169-72.
15. Auw-Haedrich C, Feltgen N. Estrogen receptor expression in meibomian glands and its correlation with age and dry-eye parameters. Graefes Arch Clin Exp Ophthalmol Albrecht Von Graefes Arch Klin Exp Ophthalmol 2003; 241: 705-9.
16. Sullivan DA, Jensen RV, Suzuki T, Richards SM. Do sex steroids exert sex-specific and/or opposite effects on gene expression in lacrimal and meibomian glands? Mol Vis 2009; 15: 1553-72.
17. Oprea L, Tiberghien A, Creuzot-Garcher C, Baudouin C. [Hormonal regulatory influence in tear film]. J Fr Ophtalmol 2004; 27: 933-41.
18. Konttinen YT, Fuellen G, Bing Y, Porola P, Stegaev V, Trokovic N, et al. Sex steroids in Sjögren's syndrome. J Autoimmun 2012;39(1-2):49-56.
19. Wenderlein M, Mattes S. The « dry eye » phenomenon and ovarian function. Study of 700 women pre-and postmenopausal. Zentralbl Gynakol 1996 ; 118 : 643-9.
20. Okon A, Jurowski P, Gos R. The influence of the hormonal replacement therapy on the amount and stability of the tear film among peri-and postmenopausal women. Klin
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21. Schaumberg DA, Sullivan DA, Buring JE, Dana MR. Prevalence of dry eye syndrome among US women. Am J Ophthalmol 2003 ; 136 : 318-26.
22. Mabuchi F, Sakurada Y, Kashiwagi K, Yamagata Z, Iijima H, Tsukahara S. Estrogen receptor beta gene polymorphism and intraocular pressure elevation in female patients with primary open-angle glaucoma. Am J Ophthalmol 2010; 149: 826-830.e1-2.
23. Altinta O, Caglar Y, Yüksel N, Demirci A, Karaba L. The effects of menopause and hormone replacement therapy on quality and quantity of tear, intraocular pressure and ocular blood flow. Ophthalmol J Int Ophtalmol Int J Ophthalmol Z Augenheilkd 2004; 218: 120-9.
24. Coksuer H, Ozcura F, Oghan F, Haliloglu B, Coksuer C. Effects of estradiol-drospirenone on ocular and nasal functions in postmenopausal women. Climacteric J Int Menopause Soc 2011; 14: 482-7.
25. Uncu G, Avci R, Uncu Y, Kaymaz C, Develio O. The effects of different hormone replacement therapy regimens on tear function, intraocular pressure and lens opacity. Gynecol Endocrinol Off J Int Soc Gynecol Endocrinol 2006; 22: 501-5.
26. Tint NL, Alexander P, Tint KM, Vasileiadis GT, Yeung AM, Azuara-Blanco A. Hormone therapy and intraocular pressure in nonglaucomatous eyes. Menopause N Y N 2010; 17: 157-60.
27. Snow KK, Cote J, Yang W, Davis NJ, Seddon JM. Association between reproductive and hormonal factors and age-related maculopathy in postmenopausal women. Am J Ophthalmol 2002; 134: 842-8.
28. Smith W, Mitchell P, Wang JJ. Gender, oestrogen, hormone replacement and age-related macular degeneration: results from the Blue Mountains Eye Study. Aust N Z J Ophthalmol 1997; 25 Suppl 1: S13-15.



Impact sur les dents
Docteur Corinne Lallam (Paris)


Les changements biologiques et endocriniens de la ménopause ont des répercussions sur la santé bucco-dentaire. L'impact des traitements hormonaux existe sur la sphère orale. La présence de récepteurs hormonaux dans la muqueuse orale et les glandes salivaires les rendent particulièrement sensibles aux variations hormonales.

Une sécheresse buccale, des sensations de brûlures, une susceptibilité accrue aux caries et surtout une inflammation parodontale exacerbée peuvent donc survenir ajoutant à cette période de changements un inconfort quotidien, voire le risque de perdre des dents. Les dents et les muqueuses sont donc touchées par les changements ou traitements inhérents à cette période.
Ainsi, la réduction du débit salivaire chez la femme ménopausée, participe à créer un environnement cariogène.
Les modifications désagréables qui affectent les muqueuses notamment vaginales, n'épargnent pas les muqueuses orales provoquant des sensations de brulures, de bouche sèche et même de dysgueusies, regroupées sous le nom de Syndrome d'Inconfort Oral. Ces troubles sont extrêmement corrélés aux patientes ayant des symptômes sévères de la ménopause et à une étiologie psychologique.

Les maladies parodontales sont plurifactorielles. L'étiologie bactérienne se développe chez un hôte susceptible pour lequel de nombreux facteurs locaux ou généraux peuvent être aggravants.
Le système immunitaire est sollicité de façon spécifique et non spécifique par les agressions bactériennes et le parodonte doit mettre en action une cascade de défenses pour empêcher cette invasion bactérienne. Autant de facteurs qui perturbent l'homéostasie, favorisent l'inflammation et la destruction osseuse.
La gencive de la femme ménopausée est souvent atrophiée. Cette muqueuse est donc plus fine, plus fragile et plus sensible aux agressions mécaniques ou bactériennes. L'inflammation est augmentée chez la femme ménopausée notamment car la microcirculation orale est altérée. Les femmes ayant une ostéoporose sévère auraient entre 1,2 et 3 fois plus de risque de perdre des dents, bien que d'autres études ne retrouvent pas cette corrélation.

Il est difficile compte tenu de l'hétérogénéité des études et de la difficulté à isoler une variable de donner à ce jour une conclusion définitive sur l'impact de ces traitements sur le parodonte mais ils semblent réduire l'incidence des parodontites. Les patientes ayant reçu un traitement estrogénique auraient une prévalence diminuée des parodontites sévères.
Les biphosphonates sont parfois prescrits pour diminuer la résorption osseuse grâce à leurs propriétés anti-ostéoclastiques. L'administration raisonnée n'induit pas d'effets secondaires mais la complication rare mais possible (1 à 10% pour une administration Intra Veineuse et entre 0,001 à 0,1 % au maximum per os) pour certains actes invasifs d'ostéonécrose des maxillaires en fait une prescription redoutée des chirurgiens dentistes. Avant toute prescription de biphosphonates, il est donc nécessaire de demander une consultation dentaire pour effectuer un bilan complet. Dans la mesure du possible, il est préférable de réaliser avant le traitement les soins dentaires et parodontaux, l'éradication des foyers infectieux, l'assainissement parodontal et surtout les soins invasifs d'extraction, de chirurgie ou de mise en place d'implants.
Il y a donc un réel intérêt à travailler conjointement pour assurer une prévention de la santé bucco dentaire des patientes ménopausées mais aussi échanger sur les traitements car il y aura un impact possible sur les dents et les muqueuses.


Bibliographie
1. Amar S., Chung KM. Influence of hormonal variation on the periodontium in women. Periodontol 2000 1994;6:79-87.
2. Mascarenhas P, Gapski R, Al-Shammari K, Wang HL. Influence of sex hormones on the periodontium. J Clin Periodontol. 2003;30:671–81.
3. Savi-Pavi I, Duman J, Juki T, Badel T. The relationship between periodontal disease, tooth loss and decreased skeletal bone mineral density in ageing women. Gerodontology. 2017;34(4):441-445.
4. Wang CJ, Mc Cauley LK. Osteoporosis and periodontitis. Curr osteoporos Rep 2016;14(6) :284-291.
5. Taguchi A, Sanada M, Suei Y, Ohtsuka M, Nakamoto T, Lee K, et al. Effect of estrogen use on tooth retention, oral bone height, and oral bone porosity in Japanese postmenopausal women. Menopause. 2004;11:556–62.
6. Meisel P, Reifenberger J, Haase R, Nauck M, Bandt C, Kocher T. Women are periodontally healthier than men, but why don't they have more teeth than men? Menopause. 2008;15(2):270-5.
7. Allen IE, Monroe M, Connelly J, Cintron R, Ross SD. Effect of postmenopausal hormone replacement therapy on dental outcomes: Systematic review of the literature and pharmacoeconomic analysis. Manag Care Interface. 2000;13:93–9.
8. López-Marcos JF, García-Valle S, García-Iglesias AA. Periodontal aspects in menopausal women undergoing hormone replacement therapy. Med Oral Patol Oral Cir Bucal. 2005;10:132–41.
9. Passos-Soares JS, Vianna MIP, Gomes-Filho IS, Cruz SS, Barreto ML, Adan LF, Rösing CK, Trindade SC, Cerqueira EMM, Scannapieco FA. Association between osteoporosis treatment and sévère periodontitis in postmenopausal women. Menopause 2017; 24(7):789-795.
10. Huang YF, Chang CT, Liu SP, Muo CH, Tsai CH, Hong HH, Shen YF, Wu CZ. The impact of oral hygiène maintenance on the association between periodontitis and osteoporosis : a nationwide population-based cross sectional study. Medicine 2016; 95(6):e2348.



Impact sur la peau et les phanères
Docteur Sandra Ly (Bordeaux)


Comme tous les autres organes, la peau vieillit mais cette interface reflète de façon visible l'ensemble des phénomènes caractérisant le vieillissement.
Le vieillissement cutané (VC) représente le principal motif des consultations en dermatologie esthétique (1). Il est d'origine multifactorielle et il est classique de distinguer les facteurs intrinsèques génétiquement déterminés (âge, ménopause, maladies générales) des facteurs extrinsèques liés à l'environnement ou au mode de vie (ultraviolets, tabac, pollution) (1). La carence estrogénique brutale, responsable du « coup de vieux de la ménopause » (1), entraîne un vieillissement accéléré de la peau et des phanères. A la ménopause, la peau s'amincit et se flétrit, devenant finement ridée, plus sèche et plus rugueuse. Elle perd de son élasticité.

Impact de la ménopause sur la peau :

La peau constitue à la fois une cible pour les estrogènes et les androgènes mais aussi un organe qui produit et relargue ces hormones (2,3).
Les récepteurs nucléaires des estrogènes (ERs), sont exprimés dans les tissus cutanés et particulièrement au sein du visage (1,4). Cette expression décroît avec le temps.
Les principaux effets des oestrogènes sur la peau sont la prolifération des kératinocytes de l'épiderme, la prolifération des fibroblastes, la sécrétion de la matrice extracellulaire et des fibres de collagène et élastiques du derme, l'augmentation de la sécrétion de sébum, la régulation de l'inflammation dans la cicatrisation et le prolongement de la phase anagène des cheveux.
Impact clinique de la carence estrogénique
Les principales manifestations cliniques du VC lié à la ménopause sont la xérose cutanée (peau sèche et rugueuse), l'amincissement et l'atrophie de la peau par perte de la densité du derme, les rides fines et l'affaissement cutané par perte de l'élasticité et de la viscosité.

Les autres manifestations sont représentées par les bouffées vasomotrices climatériques. Fréquentes et bien connues, elles sont liées à une vasodilatation du visage, du décolleté et des régions palmo-plantaires se traduisant par une rougeur suivie de sudation (1,4,5). Elles sont incriminées dans l'aggravation, voire le déclenchement de certaines rosacées en période ménopausique. Elles sont soulagées par le THM.

La kératodermie marginale fissuraire des talons ou kératodermie palmo-plantaire (KPP) climatérique d'Haxthausen (1,6) apparaît chez des femmes volontiers en surcharge pondérale ou hypertendues. Décrite aussi chez des femmes jeunes ovariectomisées, elle se manifeste par un bourrelet kératosique situé sur les bords latéraux et postérieurs des talons, parcouru de fissures douloureuses. Une atteinte palmaire peut être associée. Le traitement, symptomatique, associe perte de poids, émollients, topiques kératolytiques et acitrétine pour les formes les plus sévères.

Impact clinique de l'hyperandrogénie relative :

La ménopause se caractérise par une hyperandrogénie relative, se manifestant principalement par une chute des cheveux et une hyperpilosité, signes de « virilisation » particulièrement mal supportés par les patientes (1).
Le duvet se transforme en poils drus, pigmentés ou non, sur la lèvre supérieure et le menton. L'alopécie ménopausique, très proche de l'alopécie androgéno-génétique, se caractérise par des cheveux de plus en plus fins et rares sur le vertex, et le respect des lisières temporales et frontales. L'alopécie frontale fibrosante (AFF) se caractérise au contraire par une bande alopécique frontale fibrotique, nacrée et lisse qui contraste avec les rides du front et l'aspect normalement pigmenté du reste du visage. Une atteinte des sourcils est fréquente. Son étiologie est discutée : forme particulière de lichen plan pilaire ou rôle possible de l'hyperandrogénie relative. Il n'existe actuellement pas de traitement efficace de l'AFF (1,6).

Impact du traitement hormonal de la ménopause sur la peau et le vieillissement cutané :

L'action favorable du THM sur la peau est communément admise (1-4,7,8). La substitution estrogénique augmente l'épaisseur cutanée, en stimulant la synthèse de collagène, d'acide hyaluronique et des fibres élastiques. Elle améliore la fonction barrière de la peau et son hydratation en limitant la perte insensible en eau et en favorisant la sécrétion de sébum. Elle intervient enfin positivement sur les différentes étapes de la cicatrisation.
Cependant, il est difficile d'objectiver le bénéfice clinique réel du THM sur les signes visibles du VC, tels que les rides, car les différents types de VC, et en particulier le photo-vieillissement, se superposent. Ce bénéfice, étudié selon des méthodologies diverses, est très variable selon les études. La négativité de certaines études conduit à s'interroger sur la pertinence des critères choisis et évalués car ils s'opposent à l'impression clinique nettement plus favorable à un bénéfice du THM dans le VC.
Une revue récente (9) suggère une corrélation positive entre le taux d'estrogènes circulants et le fait de paraître « plus jeune que son âge ». Il s'agit donc ici d'une perception plus globale d'un moindre vieillissement, et en particulier d'un moindre VC, chez les patientes sous THM. Cette amélioration de l'âge perçu par rapport à l'âge réel est bien ressentie par les patientes, leur entourage et leur médecin et ce différentiel, bien que difficile à définir et à évaluer, est une notion de plus en plus souvent utilisée dans la littérature (1).

Conclusion :
S'il existe un effet bénéfique du THM sur le VC, il ne peut s'agir que d'un « bénéfice collatéral » puisque le VC ne constitue pas à lui seul une indication à ce traitement.
La prise en charge dermatologique actuelle du VC du visage, d'origine multifactorielle, relève de différentes techniques associant le comblement, la toxine botulique, les peelings, les lasers et la dermo-cosmétique mais aussi de mesures préventives telles que la photo-protection, l'arrêt du tabac et l'amélioration de l'hygiène de vie (1).

Bibliographie :
1. Beylot C. Vieillissement cutané – Vieillissement facial global : orientation thérapeutique. EMC–Cosmétologie et Dermatologie esthétique 2016;0(0):1-27 [Article 50-050-A-10].
2. Bensaleh H, Belgnaoui FZ, Douira L, Berbiche L, Senouci K, Hassam B. Peau et ménopause. Ann Endocrinol 2006;67:575-80
3. Wilkinson HS, Hardman MJ. The role of oestrogens in cutaneaous aging and repair. Maturitas 2017;103:60-64
4. Wend K, Wend P, Krum SA. Tissue-specific effects of loss of estrogen during menopause and aging. Front Endocrinol (Lausanne). 2012;8;3:19.
5. Pierard GE, Humbert P, Berardesca E, Gaspard U, Hermanns-Lé T, Pierard-Franchimont C. Revisiting the cutaneous impact of oral hormone replacement therapy. Biomed Res Int 2013:971760.
6. Truchetet F, Cuny JF, Grosshans E. Kératodermies palmo-plantaires acquises. Dermatologie et infections sexuellement transmissibles. Masson 5ème Edition : 259.
7. Thornton MJ. Estrogens and aging skin. Dermatoendocrinol. 2013;5:264-70.
8. Shu YY, Maibach H.I. Estrogens and skin. Therapeutic options. Am J Clin Dermatol 2011; 12: 297-311
9. Lephar ED. A review of the role of estrogen in dermal aging and facial attractiveness in women. J Cosmet Dermatol. 2018;00 :1-7


Pierre Duraffour (Paris), Corinne Lallam (Paris), Sandra Ly (Bordeaux)
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