Le GEMVI dans les congrès

Session Plénière 3 : Ménopause, THM et troubles cognitifs

Session du 19 novembre 2021

Le diagnostic préclinique de la maladie d'Alzheimer
Pr. Fati Nourhashémi (Toulouse)


La maladie d'Alzheimer (MA), cause la plus fréquente des démences, a un impact sévère sur l'autonomie fonctionnelle des patients.
Son impact économique est très important. Le principal facteur de risque de la maladie d'Alzheimer reste l'âge. L'incidence de la maladie double tous les 6 ans environ, à partir de l'âge de 60 ans. Au-delà de 75 ans, l'affection touche environ 13 % des hommes et 20 % des femmes.
Plusieurs épidémiologiques récentes montrent toutefois que l'incidence de la maladie serait en décroissance au cours de ces dernières décennies, contrairement à ce qui était attendu Cette baisse d'incidence est probablement expliquée par une meilleure application des mesures de prévention (hygiène de vie, contrôle facteurs de risque cardiovasculaires).

Les processus biologiques et environnementaux à l'origine du développement des lésions physiopathologiques restent encore mal compris sur bien des points.
Sur un plan histologique, des plaques séniles (dépôts amyloïdes) et des dégénérescences neurofibrillaires (DNF) ont été mises en évidence au début du 20ème siècle. Le terme « amyloïde » est employé pour décrire une substance colorée par le rouge Congo. Les DNF sont constituées de filaments de protéine Tau appariés, qui, dans la MA, se disposent en hélice.

Initialement, la MA a été définie comme un syndrome clinique et neuropathologique. Selon les premiers critères publiés en 1984, le diagnostic de la maladie nécessitait la présence de symptômes assez sévères pour nuire au fonctionnement quotidien. « L'amnésie hippocampique » s'est imposée, quelques années plus tard, comme un des symptômes initiaux de la maladie. Les critères diagnostiques ont été, par conséquent, révisés à plusieurs reprises intégrant les nouvelles connaissances cliniques issues des cohortes : stade prédémentiel, MA prodromale, phase préclinique….

La découverte des biomarqueurs biologiques de la maladie et le développement de nouvelles techniques d'imagerie (IRM, PET) permettent aujourd'hui des diagnostics précis de plus en plus précoces.
C'est pour la première fois en 2007, que l'International Working Group (IWG) for New Research Criteria for the Diagnosis of Alzheimer's Disease a proposé des critères, communément appelés les critères « de Dubois », permettent d'identifier la maladie dans sa phase prodromale, avant qu'elle n'interfère avec le fonctionnement quotidien. Pour la première fois, les critères cliniques devaient s'accompagner d'au moins un marqueur biologique de la maladie. Pour mémoire, le principal symptôme clinique (surtout au début de la maladie) est représenté par une « amnésie de type hippocampique », dans laquelle la mémoire épisodique (événements vécus avec leur contexte) est caractérisée par un rappel non amélioré par l'indiçage. Ces recommandations, destinées initialement à la recherche, ont ouvert la porte au diagnostic de la MA avant l'apparition de symptômes. En effet, en 2011, les groupes de travail du National Institute of Aging-Alzheimer's Association ont publié de nouveaux critères pour le diagnostic et suggéré que la MA soit considérée comme un continuum et puisse être diagnostiquée à ses phases précoces (troubles cognitifs légers), mais aussi chez les sujets asymptomatiques (stade préclinique).

Le stade préclinique de la MA correspond donc aux personnes «asymptomatiques» mais à risque de développer la malade, la notion de risque étant déterminée par la présence de biomarqueurs de la pathologie tau et de la pathologie amyloïde. Ces marqueurs peuvent être trouvés dans le liquide céphalo-rachidien ou dans le cerveau par tomographie par émission de positons (TEP). Cette définition permet de repérer et d'inclure dans les essais cliniques des patients à des stades très précoces et de faire progresser la recherche sur la maladie d'Alzheimer.
Parmi ces marqueurs, nous aborderons lors de l'exposé les biomarqueurs du liquide céphalorachidien (protéine Aß, Tau et P-Tau) et le PET scan (amyloïde surtout mais aussi Tau). L'IRM apporte des informations morphologiques variées, grâce aux nombreuses séquences possibles, le marqueur le plus décrit étant celui de l'atrophie hippocampique. La scintigraphie de perfusion et le PET scan au 18FDG quant à eux permettent d'évaluer le métabolisme cérébral.

Il est actuellement admis que le processus physiopathologique de la MA débute plusieurs années avant l'apparition des symptômes cliniques.
Cette phase préclinique fait aujourd'hui l'objet d'un intérêt tout particulier. En effet, il permet tout d'abord de mieux préciser la cascade des évènements biologiques mais aussi et surtout, d'espérer l'arrêt du processus physiopathogénique avec les nouvelles thérapeutiques.


Références
1. Joe E, Ringman JM. Cognitive symptoms of Alzheimer's disease: clinical management and prevention. BMJ. 2019 ;367:l6217
2. Chételat G, Arbizu J, Barthel H, et al. Amyloid-PET and (18)F-FDG-PET in the diagnostic investigation of Alzheimer's disease and other dementias. Lancet Neurol. 2020 Nov;19(11):951-96
3. Leuzy A, Cullen NC, Mattsson-Carlgren N, Hansson. Current advances in plasma and cerebrospinal fluid biomarkers in Alzheimer's disease. Curr Opin Neurol. 2021;34(2):266-274
4. Zhou J, Benoit M, Sharoar MG. Recent advances in pre-clinical diagnosis of Alzheimer's disease. Metab Brain Dis. 2021

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Quelle prévention du vieillissement cognitif ?
Dr. Pierre-Jean Ousset (Toulouse)


Selon un rapport des Nations Unies de 2019, la population de plus de 60 ans augmente plus rapidement que les autres groupes d'âge. L'espérance de vie moyenne a considérablement augmenté au cours des dernières décennies et devrait continuer d'augmenter sur une même trajectoire pour atteindre d'ici 2050, 77,1 ans [1].
Dans ce groupe d'âge, une des préoccupations majeures est celle d'une préservation de l'indépendance cognitive. La cause principale de déclin cognitif du sujet âgé est la maladie d'Alzheimer dont on estime à plus de 50 millions le nombre de patients atteints dans le monde, chiffre qui devrait plus que tripler pour atteindre 152 millions à l'horizon 2050 [2]. L'impact majeur, médical, humain et financier de ces pathologies justifie la mise en place de stratégies de prévention, qui, même de faible amplitude, peuvent avoir un effet important au niveau épidémiologique et, en conséquence, sociétal.

La cible de ces interventions pourrait être la «réserve cérébrale», capacité d'utiliser les réseaux neuronaux plus efficacement en réponse aux demandes cognitives, émotionnelles et fonctionnelles quotidiennes, ainsi que la capacité d'utiliser des stratégies cognitives ou des réseaux neuronaux alternatifs en réponse à une lésion ou à un déclin cognitif [3].

Les preuves épidémiologiques suggèrent que jusqu'à 35 % des cas de maladie d'Alzheimer peuvent être dus à des facteurs de risque modifiables, et qu'un mode de vie sain peut compenser le risque génétique de développer ces pathologies [4]. Ainsi, il est particulièrement important d'encourager les moyens de promouvoir la santé cérébrale et de réduire le risque de déclin cognitif, surtout compte tenu de l'absence actuelle de traitements modificateurs de la maladie.
Sur la base des données disponibles, il existe un consensus croissant parmi les principales organisations de santé selon lequel certains comportements et modes de vie pourraient atténuer le déclin cognitif et favoriser un vieillissement cognitif réussi.

L'action sur les facteurs de risque modifiables est le pilier de toute intervention. Ainsi, la réduction des facteurs de risque vasculaire par la prise en compte et le traitement de l'hypertension, du diabète, de l'hyperlipidémie ou de l'obésité a permis la réduction des pathologies cardiaques et cérébrovasculaires avec un impact direct sur le risque de déclin cognitif qui leur est associé [5].

Parmi les stratégies interventionnelles proposées, l'activité physique est celle qui a fait l'objet de nombreuses études, menant à un consensus quant à son efficacité et sa nécessaire promotion [6]. On peut y ajouter la stimulation cognitive, les interventions nutritionnelles ainsi que l'engagement social ou la gestion du stress et de la dépression.

Peu d'interventions médicamenteuses ont montré des effets probants, que cela soit avec nootropes ou des compléments nutritionnels. Cependant, l'épidémiologie soutient l'action potentielle de certaines vitamines ou des acides gras polyinsaturés de type oméga-3 [7].

Un nombre croissant d'études a montré qu'une combinaison de comportements et de modes de vie sains pour le cerveau peut être plus bénéfique que la participation à une seule activité. Cela a amené la mise en place de programmes d'interventions multidomaines, étude FINGER en Europe du Nord [8] ou étude MAPT en France [9]. Ces programmes, de mise en place complexe, ont pu montrer des résultats encourageants, sur le plan clinique, mais aussi sur l'installation des lésions cérébrales responsables du déclin cognitif.

La perspective de trouver un traitement des troubles cognitifs liés au maladies neurodégénératives n'exonèrera pas de l'effort à porter sur toutes les stratégies de prévention. Dans tous les cas, le repérage précoce du déclin cognitif et des lésions qui le sous-tendent reste une priorité de santé publique.
Dans ce domaine, la mise au point de biomarqueurs fiables et d'accès facile, tels les biomarqueurs sanguins, est un progrès majeur. Les initiatives de détection clinique précoce par l'intermédiaire d'outils digitaux, comme le programme ICOPE (Integrated Care of Older People), promu par l'Organisation Mondiale de la Santé et mis en place dans la cohorte INSPIRE du Gérontopôle [10] sont un autre grand axe de la compréhension des mécanismes menant au déclin cognitif et de leur prévention.
 
Références :
1. United Nations, Department of Economic and Social Affairs, Population Division World Population Prospects 2019: Highlights, United Nations, New York.
2. Alzheimer's Association. Alzheimer's disease facts and figures. Alzheimers Dement. 2020;16, 391–460.
3. Pettigrew C, Soldan A. Defining cognitive reserve and implications for cognitive aging. Curr Neurol Neurosci Rep. 2019;19, 1.
4. Lourida I, Hannon E, Littlejohns TJ, et al. Association of lifestyle and genetic risk with incidence of dementia. JAMA. 2019;322, 430–437.
5. Kivipelto M, Helkala EL, Laakso MP, et al. Midlife vascular risk factors and Alzheimer's disease in later life: Longitudinal, population based study. BMJ. 2001;322, 1447–1451.
6. Lautenschlager NT, Cox KL, Flicker L, et al. Effect of physical activity on cognitive function in older adults at risk for Alzheimer disease: A randomized trial. JAMA. 2008;300, 1027–1037.
7. Butler M, Nelson VA, Davila H, et al. Over-the-counter supplement interventions to prevent cognitive decline, mild cognitive impairment, and clinical Alzheimer-type dementia: A systematic review. Ann Intern Med. 2018;168, 52–62.
8. Ngandu T, Lehtisalo J, Solomon A,et al. A 2 year multidomain intervention of diet, exercise, cognitive training, and vascular risk monitoring versus control to prevent cognitive decline in at-risk elderly people (FINGER): A randomised controlled trial. Lancet. 2015;385, 2255–2263.
9. Andrieu S, Guyonnet S, Coley N, et al for the MAPT Study Group. Effect of long-term omega 3 polyunsaturated fatty acid supplementation with or without multidomain intervention on cognitive function in elderly adults with memory complaints (MAPT): A randomised, placebo-controlled trial. Lancet Neurol. 2017;16, 377–389.
10. Guyonnet S, Rolland Y, Takeda C, et al. The INSPIRE Bio-Resource Research Platform for Healthy Aging and Geroscience: Focus on the Human Translational Research Cohort (The INSPIRE-T Cohort). J Frailty Aging. 2021;10(2):110-120.

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Où en est-on des essais sur THM et vieillissement cognitif ?
Dr. Gabriel André (Strasbourg)


La prévalence de la Maladie d'Alzheimer (MA) va croissant et, en l'absence de traitement, tous les efforts doivent se porter sur la prévention primaire.

Les 2/3 des malades sont des femmes et le THM a donné des résultats contrastés : une réduction de 29% du risque de MA dans une méta-analyse des études observationnelles et un doublement du risque de démence dans la WHIMS, la seule étude randomisée de prévention de la MA.

On sait maintenant qu'un paramètre essentiel pour expliquer ces différences est le moment d'administration du traitement (comme pour le risque cardio-vasculaire [CV]), au mieux dans les 5 ans qui suivent le début de la ménopause, est «la fenêtre d'intervention». Dans la WHIMS les femmes étaient traitées après 65 ans à un moment où des lésions cérébrales étaient déjà présentes.

Trois études randomisées de qualité (mais de petite taille) n'ont pas montré d'effet délétère sur la cognition lorsque le THM était administré précocement.

Les données récentes concernent la période de transition ménopausique et deux études cas contrôle de grande ampleur, l'une finlandaise et l'autre britannique

- La période de transition ménopausique fait depuis peu l'objet d'un net regain d'intérêt, les modifications des estrogènes durant cette période étant impliquées dans la vulnérabilité d'une MA ultérieure.
Les études d'imagerie ont montré que la péri et la post-ménopause (rôle aggravant des bouffées de chaleur et de la carence hormonale) s'accompagnaient d'un hypo-métabolisme cérébral, d'une diminution du volume cérébral et d'une augmentation des dépôts de protéine béta Amyloïde, un marqueur de la MA, et ce, comparativement à la pré-ménopause et au sexe masculin.
L'arrivée de la ménopause initie la phase prodromique de la MA, 20 ans avant l'arrivée possible d'une MA clinique. Il y a donc une fenêtre d'opportunité précoce, propre à la femme, au moment de ces perturbations endocriniennes. Un THM administré à cette période pourrait contribuer à préserver la fonction métabolique cérébrale et probablement à réduire le risque CV et de MA.

- L'étude de Savolainen-Peltonel (BMJ 1999) est un croisement des registres finlandais des maladies (84 739 femmes avec un diagnostic de MA entre 1999 et 2013), et des médicaments. Aucun risque n'a été observé pour une prise de moins de 10 ans, mais pour un traitement de plus de 10 ans, on note une augmentation de risque de 7% avec les estrogènes seuls et de 17% avec estrogènes et un progestatif associés.
Comme dans toutes les études de registre, les biais sont importants : on ne connaît rien des facteurs de risque, ni des antécédents des femmes traitées. L'âge au moment du diagnostic de MA est majoritairement de plus de 80 ans et au moment de leur ménopause, il y a 30 ans, on traitait préférentiellement par THM les femmes avec une affection CV ou un déclin cognitif !
Par ailleurs les résultats sont indépendants de l'âge à l'initiation du THM; cette absence de « fenêtre d'intervention » (à contre-courant des données actuelles) est curieuse et a semblé perturber les auteurs de la publication.

- L'étude cas-contrôle de Vinogradova (BMJ septembre 2021) est plutôt rassurante. Cette large étude de 615 917 femmes, incluant 118 501 cas de démence, a pris en compte un certain nombre de facteurs de risque.
Le résultat le plus important est que le risque de démence est dépendant de la prise ou non de progestatif. Les estrogènes seuls sont associés à une diminution significative de 15% du risque de démence chez les femmes de moins de 80 ans ayant pris le traitement pendant au moins 10 ans. Ceci correspond à une diminution de 1,1% du risque par année de prise.
À l'inverse, l'association estro-progestative s'accompagne d'une augmentation de 11% du risque de maladie d'Alzheimer pour une utilisation de 5 ans et de 19% pour les femmes traitées 10 ans ou plus. Parmi tous les progestatifs, la dydrogestérone occupe une place à part. Combinée avec un estrogène, sur une période de 1 à 11 ans, le risque de démence est le plus faible OR = 0,88 (0,75 - 1,02). Nous ne savons rien de la progestérone naturelle trop peu prescrite chez les anglo-saxons.
Curieusement, là aussi, la fenêtre d'intervention est en défaut : Les résultats sont les mêmes que le traitement soit initié avant ou après 60 ans. L'âge moyen des diagnostics de démence est 83,5 ans et bon nombre de ces femmes étaient déjà en ménopause des années avant l'ouverture du registre de prescription. Un certain nombre de patientes, notées comme n'ayant pas pris de THM, ont peut-être été traitées au moment de leur ménopause notamment en raison de leur bouffées de chaleur. Par ailleurs avant 2002 rappelons que le THM était volontiers prescrit à des femmes à risque ou avec une affection cardio-vasculaire, ou avec un début de déclin cognitif voir un début de démence !

Quoi qu'il en soit aujourd'hui les recommandations concernant le THM demeurent inchangées, il ne saurait être prescrit pour prévenir la démence et sa première indication reste le syndrome climatérique.
Enfin, il ne faudrait pas oublier de s'occuper des facteurs de risque modifiables toujours à prôner en premier lieu, ils sont susceptibles d'éviter une MA sur 3 ! : Les mesures d'hygiène de vie (régime adapté, activité physique et intellectuelle) et le traitement d'une hypertension, d'une obésité, d'un diabète.

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