Le GEMVI dans les congrès

Session plénière 6 : Immunité, genre et hormones

Session du 20 novembre 2021

Biais de sexe dans la pandémie COVID : stéroïdes sexuels et au-delà
Jean-Charles Guéry (Toulouse)


Les formes graves de Covid-19 sont plus fréquentes chez les hommes que chez les femmes dans tous les pays étudiés jusqu'à présent. Il a été proposé que ce biais de sexe pourrait être lié à une déficience relative de l'immunité innée chez les hommes par rapport aux femmes.
Le récepteur de type Toll 7 (TLR7), codé par un gène lié à l'X, joue un rôle clé 1) dans l'immunité innée contre les virus à ARN, y compris le SRAS-Cov2, et 2) dans le contrôle de la réponse anticorps dirigées contre ces mêmes virus.
Des mutations génétiques rares du gène TLR7 associés à une perte de fonction de ce récepteur ont été identifiés par différentes équipes chez des patients mâles jeunes atteints de formes sévères de COVID-19 (1, 2). Chez certains d'entre eux, ces mutations étaient associées à l'absence de production d'interférons de type I (IFN-I) par les cellules dendritiques plasmacytoïdes (pDC) (2).
Ainsi, TLR7 et les pDC apparaissent essentiels à l'immunité protectrice médiée par les IFN de type I contre le SRAS-CoV-2 dans les voies respiratoires (2-4).

De manière remarquable, la capacité des pDCs femelles à produire des niveaux plus élevés d'IFN-I, par rapport aux mâles, est une caractéristique immunitaire qui distingue fortement les deux sexes (5).
Je rappellerai les travaux de notre équipe qui ont contribué à mettre en évidence le rôle des œstrogènes comme régulateur positif de la fonction innée des pDCs chez l'Homme et la souris (6-8, 9 , 10); ainsi que les travaux dans un modèle de souris humanisées, dans lequel nous avons non seulement confirmé l'effet des œstrogènes sur la fonction des pDCs humaines, mais également observé, de manière inattendue, que le sexe des donneurs de cellules souches humaines était également important (8).
Comme TLR7 est situé sur le chromosome X, nous nous sommes demandé si ce gène pouvait échapper à l'inactivation du chromosome X dans certaines cellules immunitaires et donc être exprimé en 2 copies. Nous avons mis en évidence que TLR7 échappe à l'inactivation du chromosome X (ICX), non seulement chez les femmes, mais également chez les hommes atteints du syndrome de Klinefelter, et que l'expression bi-allélique de TLR7 confère des réponses fonctionnelles accrues aux lymphocytes B (11).

L'ensemble de ces résultats suggère que les estrogènes et l'échappement à l'ICX de TLR7 contribueraient indépendamment à une meilleure immunité innée et adaptative vis-à-vis des virus à ARN, ce qui pourrait contribuer à la relative protection des femmes aux formes sévères de COVID-19.

Références :
1. van der Made CI, Simons A, Schuurs-Hoeijmakers J, van den Heuvel G, Mantere T, Kersten S, et al. Presence of Genetic Variants Among Young Men With Severe COVID-19. JAMA. 2020;324(7):663-73.
2. Asano T, Boisson B, Onodi F, Matuozzo D, Moncada-Velez M, Maglorius Renkilaraj MRL, et al. X-linked recessive TLR7 deficiency in ~1% of men under 60 years old with life-threatening COVID-19. Sci Immunol. 2021;6(62).
3. Bastard P, Rosen LB, Zhang Q, Michailidis E, Hoffmann HH, Zhang Y, et al. Autoantibodies against type I IFNs in patients with life-threatening COVID-19. Science. 2020;370(6515).
4. Zhang Q, Bastard P, Liu Z, Le Pen J, Moncada-Velez M, Chen J, et al. Inborn errors of type I IFN immunity in patients with life-threatening COVID-19. Science. 2020;370(6515).
5. Laffont S, Seillet C, and Guery JC. Estrogen Receptor-Dependent Regulation of Dendritic Cell Development and Function. Front Immunol. 2017;8:108.
6. Seillet C, Laffont S, Tremollieres F, Rouquie N, Ribot C, Arnal JF, et al. The TLR-mediated response of plasmacytoid dendritic cells is positively regulated by estradiol in vivo through cell-intrinsic estrogen receptor alpha signaling. Blood. 2012;119(2):454-64.
7. Seillet C, Rouquie N, Foulon E, Douin-Echinard V, Krust A, Chambon P, et al. Estradiol Promotes Functional Responses in Inflammatory and Steady-State Dendritic Cells through Differential Requirement for Activation Function-1 of Estrogen Receptor alpha. J Immunol. 2013;190(11):5459-70.
8. Laffont S, Rouquie N, Azar P, Seillet C, Plumas J, Aspord C, et al. X-Chromosome complement and estrogen receptor signaling independently contribute to the enhanced TLR7-mediated IFN-alpha production of plasmacytoid dendritic cells from women. J Immunol. 2014;193(11):5444-52.
9. Griesbeck M, Ziegler S, Laffont S, Smith N, Chauveau L, Tomezsko P, et al. Sex Differences in Plasmacytoid Dendritic Cell Levels of IRF5 Drive Higher IFN-alpha Production in Women. J Immunol. 2015;195(11):5327-36.
10. Azar P, Mejia JE, Cenac C, Shaiykova A, Youness A, Laffont S, et al. TLR7 dosage polymorphism shapes interferogenesis and HIV-1 acute viremia in women. JCI Insight. 2020;5(12):e136047.
11. Souyris M, Cenac C, Azar P, Daviaud D, Canivet A, Grunenwald S, et al. TLR7 escapes X chromosome inactivation in immune cells. Sci Immunol. 2018;3(19):eaap8855.

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Rhumatismes inflammatoires chroniques chez la femme : hormones et genre
Dr. Anna Molto (Paris)


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Sclérose en plaques et hormones
Dr. Gabriel André (Strasbourg)


La sclérose en plaque (SEP) est une maladie auto-immune démyélinisante et neurodégénérative qui touche le système nerveux central (SNC) et affecte davantage le sexe féminin (rapport de 3 à 1).
Elle apparait après la puberté chez l'adulte jeune, entre 25 et 30 ans en général. Elle évolue le plus fréquemment par poussées suivie de rémissions, mais peut revêtir une forme progressive et continue d'emblée ou suite à une succession de poussées. Elle touche environ un sujet sur 1000, la composante héréditaire n'est pas négligeable le risque étant multiplié par 24 avec une mère atteinte.

En ménopause, la maladie est donc déjà installée, il faut gérer, pour celles qui en ont, les déficits moteurs et sensoriels et tout faire pour retarder une évolution vers l'invalidité.
La dépendance hormonale de la SEP ne fait aucun doute, elle a fait l'objet d'études malheureusement trop peu nombreuses et pas toujours convaincantes hormis celles concernant la grossesse. Le caryotype XX modifie, en soi, la réponse immunitaire dans le sens d'une inflammation mais la modulation hormonale est la plus importante.
Globalement, on peut admettre que les situations de carence estrogénique favorisent les poussées. Celles-ci sont majorées durant l'intervalle libre d'une contraception combinée, en prémenstruel au moment de la chute hormonale précédant les règles, en postpartum et durant la ménopause.

Sans entrer dans des considérations immunologiques trop compliquées1, ces situations répondent à une certaine logique. L'immunité lymphocytaire est de 2 types: immunité cellulaire TH1 (TH = lymphocyte T Helper) avec production de cytokines inflammatoires et TH2 immunité humorale ou les cytokines sont anti-inflammatoires.
Pour une situation hormonale donnée, le rapport TH1/TH2 est déterminant, TH2 étant plus élevé en deuxième phase de cycle, lors de la prise d'une contraception combinée et pendant la grossesse. L'ambiance hormonale est alors plus favorable pour la SEP, au contraire des situations de carence hormonale ou TH1 prédomine.

Qu'en est-il de la ménopause ?
La ménopause s'accompagne d'une augmentation des marqueurs inflammatoires (IL-1, IL-6, TNFα, IFgamma) ce qui favorise un climat TH1. Le THM au contraire restaure la balance TH1/TH2 en faveur de TH2, favorisant les marqueurs anti-inflammatoires (élévation IL4 et diminution IL6 et IFgamma).

En ménopause la SEP est-elle plus sévère ?
La seule étude qui ait tenté de répondre à cette question est celle de Bove (2). Un suivi longitudinal sur 10 ans de 124 femmes en transition ménopausique a montré une augmentation significative du score EDSS (score de sévérité clinique) après la ménopause, que celle-ci soit naturelle ou chirurgicale. La ménopause apparaît donc comme un facteur d'aggravation de la SEP.

Le THM est il susceptible de ralentir l'évolution de la SEP ?
On ne peut que regretter le peu d'intérêt suscité par cette question mais les rares études disponibles sont en faveur d'une protection. L'étude pilote de SMITH sur une vingtaine de femmes est démonstrative (3), mais ce n'est qu'une étude pilote!
Parmi celles prenant un THM on observe une diminution de la sévérité des symptômes chez 75 % des femmes (8 % sans THM), aucune ne rapporte d'aggravation (54 % sans THM).
Bove s'est intéressé à la qualité de vie chez les femmes ayant une SEP, participant à la Nurse Health Study, 3 à 10 ans après le début de la ménopause (4). Les femmes traitées ont un bien-être physique significativement supérieur à celles qui ne le sont pas et il y a un effet durée du THM.
Le THM accompagne les mesures préventives à préconiser en premier lieu : apport de vitamine D, arrêt du tabac, lutte contre les éléments d'un syndrome métabolique, qui sont autant de facteurs de risque.
La ménopause s'accompagne justement d'un profil biologique évoquant un syndrome métabolique (SM) "à minima", SM encore aggravé en présence de bouffées de chaleurs et de l'hyper-activité sympathique qui l'accompagne. Les perturbations métaboliques et vasculaires du SM (dyslipidémie, diabète, obésité androïde, stress oxydatif, HTA) favorisent la SEP (5) et le déclin cognitif accéléré qui l'accompagne.
Un THM prescrit dans la fenêtre d'intervention est susceptible de le ralentir (diminution du risque de diabète, ralentissement de l'obésité androïde, diminution du stress oxydatif). Bien plus, on sait maintenant que le syndrome vasomoteur de la ménopause s'accompagne d'un dépôt accéléré de protéine bêta amyloïde et d'une diminution du métabolisme du glucose cérébral qui sont autant de facteurs favorisant le déclin cognitif.
Le THM reste et de loin le traitement le plus efficace vis à vis des bouffées de chaleur. Récemment a été souligné le risque majoré (x 2) d'AVC ischémique, sans doute consécutif à une dysfonction endothéliale et à une hypo-perfusion secondaire au stress oxydatif et à l'inflammation, autant d'éléments qu'un THM est susceptible de contrer.

L'ostéoporose est plus fréquente chez les femmes atteintes de SEP (6). Déficit en vitamine D, corticothérapie (souvent administrée pour combattre une poussée aiguë) et inflammation en sont les premiers responsables. Les autres facteurs adjuvant sont les anxiolytiques et antidépresseurs trop souvent prescrits ; les troubles de l'équilibre, facteur de chute, donc de fracture, et la diminution de l'activité physique.
Le suivi de la densitométrie osseuse est indispensable. Le risque de fracture ostéoporotique est multiplié par 2 et même par 4 pour les fractures du col du fémur. Le THM dont l'efficacité pour ralentir la perte osseuse n'est plus à démontrer, pourra utilement compléter la panoplie de mesures hygiéno-diététiques particulièrement utiles sur ce terrain.

Les troubles sexuels sont extrêmement fréquents. Perte de sensibilité, faiblesse des sphincters, difficultés positionnelles (l'aggravation des symptômes avec le temps ne permet bien souvent plus que le déplacement en chaise roulante). Le THM, sans oublier les traitements locaux, permet le maintien d'une activité sexuelle qui reste souvent difficile, mais serait sans lui plus que compromise.

Les règles de prescription du THM s'appliquent bien sûr aussi ici. Il pourra être proposé à une femme symptomatique, à la dose minimum efficace. La SEP n'est pas, bien au contraire, une contrindication à un traitement hormonal, mais en raison du terrain, un bilan cardio-vasculaire préalable est souhaitable. Compte tenu des risques vasculaires et métaboliques de la SEP, l'E2 transdermique doit être privilégié. La logique est aussi de favoriser la Progestérone naturelle (7) elle est anti-inflammatoire, favorise la synthèse de la myéline et la neurogénèse et, au contraire des progestatifs, elle se métabolise dans le SNC en alloprégnanolone, actif sur le récepteur du GABA, et impliqué dans la neuroprotection.

Références:
1. Faas M, Bouman A, Moesa H, Heineman MJ, de Leij L, Schuiling G. The immune response during the luteal phase of the ovarian cycle: a Th2-type response? Fertility and sterility 2000; 74(5): 1008-13.
2. Bove R, Healy BC, Musallam A, Glanz BI, De Jager PL, Chitnis T. Exploration of changes in disability after menopause in a longitudinal multiple sclerosis cohort. Multiple sclerosis 2016; 22(7): 935-43.
3. Smith R, Studd JW. A pilot study of the effect upon multiple sclerosis of the menopause, hormone replacement therapy and the menstrual cycle. Journal of the Royal Society of Medicine 1992; 85(10): 612-3.
4. Bove R, White CC, Fitzgerald KC, et al. Hormone therapy use and physical quality of life in postmenopausal women with multiple sclerosis. Neurology 2016; 87(14): 1457-63.
5. Haghikia A, Gold R. Positive Effect on Multiple Sclerosis With Treatment of Metabolic Syndrome. JAMA neurology 2016; 73(5): 499-501.
6. Bazelier MT, van Staa TP, Uitdehaag BM, et al. Risk of fractures in patients with multiple sclerosis: a population-based cohort study. Neurology 2012; 78(24): 1967-73.
7. Schumacher M, Guennoun R, Ghoumari A, et al. Novel perspectives for progesterone in hormone replacement therapy, with special reference to the nervous system. Endocrine reviews 2007; 28(4): 387-439.


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