Le GEMVI dans les congrès

Les THMs : modalités du traitement hormonal et risques de cancer

Session du 13 novembre 2009

Tous les gynécologues obstétriciens et les femmes ont été marqués par les déclarations médiatiques (cf. la presse du 19/11/2004 et du 19/10/2005) faisant état d'une augmentation des cancers (du sein en particulier) liée au traitement hormonal de la ménopause (THM).

Sept ans après la publication de l'essai WHI, qu'en est-il ?
D'emblée il faut rappeler la diversité des THM selon :
- les molécules : 17 ß-estradiol ou estrogènes conjugués équins (ECE ou Prémarin*), progestérone, rétrogestérone ou progestatifs.
- les voies d'administration : orale ou parentérale (percutanée, transdermique)
- les schémas d'administration : combinés ou séquentiels et continus ou discontinus.
Les posologies sont différentes. On ne peut comparer les études à doses standards avec les faibles doses.
L'administration peut être précoce après la ménopause c'est la notion de fenêtre d'intervention.
Enfin les durées des THM sont très variables et les conséquences devront être étudiées en fonction de ces durées.

Les cancers étudiés doivent avoir une certaine prévalence pour permettre les études d'imputabilité avec le THM (Diapositive 1).
Les principaux cancers sont les cancers du sein, de l'endomètre, de l'ovaire, du colon, ou du poumon


La relation cancer du sein et THM a été la plus étudiée et a motivé en partie l'arrêt de l'étude WHI. Cette relation repose sur un rationnel expérimental (culture cellulaire, étude sur l'animal) de l'effet des estrogènes sur le développement des cancers du sein (très peu d'études sur les progestatifs).

Nous savons depuis l'étude d'Oxford en 1997 que le retard de l'âge de la ménopause augmente le risque de cancer du sein est de 1,028 par année de ménopause retardée alors que ce RR est de 1,023 par année d'utilisation des estrogènes.
Les relations entre estradiolémie (directe et indirecte) et l'augmentation du risque du cancer du sein avait déjà été souligné par M. Clemons et P. Goss (2001).
Par ailleurs, nous connaissons l'effet protecteur des SERMs sur le risque du cancer du sein (prévention primaire ou secondaire du tamoxifène et du raloxifène). Enfin, l'effet protecteur de la castration est démontré.

Globalement, les THMs augmente l'incidence du cancer du sein. Dès 1997, la Collaborative study d'Oxford précisait le niveau de risque absolu (Diapositive 2).
Mais, c'est surtout l'étude d'intervention WHI qui a précisé le niveau de risque avec le THM combiné continu associant ECE et l'acétate de médroxyprogestérone (MPA). Dans cette étude, comparant 8 506 dans le groupe E+P à 8 102 dans le groupe placebo, 290 cancers du sein ont été observés, ce qui a permis de fixer le RR à 1,26 [1,00-1,59]. En risque absolu, le THM a été responsable de 8 cas de cancer du sein supplémentaires pour 10 000 AF (38 dans le groupe THM vs 30 dans le groupe placebo).
L'étude Million Women Study (MWS) publiée dans le Lancet (Beral V, 2003) trouve un risque augmenté (RR = 1,66 [1,58-1,75], mais souligne l'importance du rôle des progestatifs dans l'augmentation de ce risque, avec un effet durée de THM très nette pour les associations E + progestatifs (RR supérieur à 2 pour les THM E+P de plus de 5 ans).
Après arrêt du THM, le RR revient au niveau de base non significatif (RR = 1,01 [0,94-1,09]).
Pour l'étude de cohorte de l'éducation nationale (E3N), la prise d'estro-progestatifs augmente le risque relatif (RR = 1,3 [1,1-1,5]), mais il faut tenir compte du progestatif car avec les progestatifs de synthèse le RR est de 1,4 [1,2-1,7], alors qu'avec la progestérone micronisée, il est de 0,9 [0,7-1,2] (soit, 55 cancers / 20685 AF) (Fournier A, 2008).

Le pronostic des cancers du sein diagnostiqués sous THM paraît meilleur avec cependant, des résultats discordants. Il y a plus de cancers lobulaires, plus de cancers RE +.
Pour GA Colditz (1995), les cancers sont plus petits et mieux différenciés. DB Willis (1996) a publié aux USA, une étude d'observation prospective portant sur 9 ans de suivi. Il observe 1 469 décès par cancer du sein, dans une cohorte de 422 373 femmes ménopausées et souligne la diminution significative de décès chez les femmes traitées par rapport à celles qui ne le sont pas. De nombreuses études ont également montré une diminution de la mortalité chez les femmes ayant eu un diagnostic de cancer du sein sous THM (Newcomb PA, 2008). Le risque de mortalité sous THM est de 0,73 [0,59-0,91]. Si le THM a été prescrit plus de 5ans, le HR est de 0,60 [0,43-0,84].

Par contre dans l'étude WHI, l'histologie est identique, mais le stade et le grade des cancers du sein sont de moins bon pronostic chez les femmes recevant le THM : ils sont de taille supérieure : 1,7 cm ± 1,1 vs 1,5 cm ± 0,9 (p=0,04); plus avancé en stade régional ou métastatique : 25,4% vs 16,0% (p= 0,04) (Chlebowski RT, 2003).

Par ailleurs, rappelons la discordance des résultats de la WHI pour le THM ECE + MPA avec les ECE seuls, où les auteurs ont noté une diminution de 7 cancers du sein pour 10 000 AF (ns). En ce qui concerne les progestatifs, la progestérone micronisée ne semble pas augmenter le risque, comme la dydrogestérone, ce qui n'est pas le cas des autres progestatifs de synthèse. (Fournié A, 2008)

Nous ne détaillerons pas ici l'influence de l'arrêt des THM sur l'incidence du cancer du sein car ce sujet est par ailleurs traité sur le site du GEMVI (cliquer sur Actualités 2009).


Le cancer du colon est le 2° cancer en incidence des cancers de la femme (Diapositive 1).
De plus, la mortalité par cancer du colon touche environ 44% des patientes (vs 20 à 22% pour le cancer du sein).

Nous disposons de 15 études cas-témoins (EU, Canada, Europe).
On note une diminution significative du risque relatif (RR) dans 6 études: RR compris entre 0,60 et 0,80 et une diminution non significative du RR dans 2 études. 9 études de cohorte sont disponibles (EU, Canada, Europe) avec une durée du suivi de 4 à 14,5 ans.
Deux mille sept cent cas incidents ont été enregistrés, avec un risque relatif généralement proche de 1. Il est significativement diminué dans 2 études américaines: celle de F Grodstein (1998), issue aux USA de la Nurses' Health Study qui comprends 59 002 femmes avec un RR de 0,65 [0,50-0,83] et l'étude de Calle EE (1995), où le RR est de 0,71 [0,61-0,83].
Dans la WHI, l'étude prospective randomisée a permis de mettre en évidence une diminution significative du risque de cancer du colon avec 6 cancers coliques en moins pour 10 000 AF (10 vs 16).
Néanmoins, il n'existait pas de diminution significative dans le bras ECE seuls de la WHI, chez les femmes hytérectomisées (RR = 1,08 [0,75-1,55]), ce qui était également retrouvé dans l'étude du GPRD (General Practice Research Database) en Angleterre (Tannen RL, 2007) pour les ECE seuls.
Il faut de plus noter que la totalité de ces études concernent la voie d'administration orale des estrogènes et il n'est pas certain que ces résultats soient extrapolables à la voie parentérale.
De même, la quasi-totalité des études sont basées sur la prise d'ECE associé ou non à des progestatifs de synthèse type MPA ou dérivés de la 19-nor testostérone.


Pour le cancer de l'endomètre, les résultats sont très clairs pour le THM par estrogènes seuls qui augmentent le risque et qui justifie de toujours ajouter un progestatifs, au moins 12 jours par mois pour les femmes non hystérectomisées recevant un THM.
Pour les associations E + P prolongés, le risque endométrial peut apparaître majoré, comme l'a souligné Beresford (1997). Ainsi, pour plus de 5 ans de THM, le RR est de 2,7 [1,2-6,0] (Beresford SA, 1997).

L'effet des progestatifs selon leur type a été actualisé par l'étude E3N en 2009 (pour en savoir plus, cliquer sur : THM et risque de cancer de l'endomètre), avec une absence de protection par la progestérone micronisée à l'opposé de la rétrogestérone et des progestatifs de synthèse.
Avec E2 seuls, le RR est de 2,22 [1,23-4,01] (n=13).
Avec l'association E2 + progestérone micronisée, le RR est de 1,80 [1,22-2,68] (n=43). Le risque est significatif au de là de 4 ans.
Par contre, le RR est de 0,77 [0,42-1,40] avec l'association estrogène et dydrogestérone (n=13) et de 0,78 [0,50-1,22] avec les progestatifs de synthèse.
Le risque absolu avec la progestérone micronisée est une augmentation du risque absolu de 3/10 000 AF (7 vs 4 cas de cancers/ 10 000 AF).

En conclusion de ces 3 cancers, la synthèse des études d'intervention (WHI et HERS) a été faite par V Béral (2002) (Diapositive 3).


Pour le cancer de l'ovaire, 41 études épidémiologiques entre 1969 et 2006 dont 27 études cas-témoins, 10 études de cohorte et 4 méta-analyses ont été publiées.
Il est difficile de faire un lien entre THM et risque de cancer de l'ovaire.
Si la majorité des études conclue à l'absence d'augmentation de ce risque, certaines études seraient en faveur d'une augmentation légère du risque, particulièrement avec les traitements estrogéniques seuls ou les traitements estro-progestatifs séquentiels prolongés de plus de 10 ans.
L'étude MWS (Lancet, 2007) qui est une étude d'observation avec de nombreux biais, montre un RR de 1,20 [1,09-1,32], soit 1 cancer de l'ovaire supplémentaire pour 2 500 femmes traitées ; le risque de décès étant de 1,23 [1,09-1,38], soit 1 décès supplémentaire pour 3 300 femmes traitées pendant plus de 5 ans.


Très récemment, un lien possible entre cancer du poumon et THM a été évoqué à partir d'analyses à postériori issues de l'étude WHI (Chlebowski RT, 2009)
Il n'y a pas d'augmentation significative (p=0,16) des cancers du poumon sous THM (109 vs 85) soit 0,16% vs 0,13%, mais la mortalité apparait accrue chez les femmes traitées par rapport au groupe placebo (RR=1,71 [1,16-2,52]).
Après exclusion des cancers à petites cellules, le risque de décès est 1,87 [1,22-2,88], soit 62 vs 31 cas de cancer (0,09% vs 0,05%).
Le rationnel n'est pas clair et d'autres études sont nécessaires pour affirmer cette realtion.


Au total, le clinicien doit garder un esprit critique devant de tels résultats.
Il doit différencier les études prospectives randomisées en double insu dont la validité interne est excellente, mais la validité externe est sujette à critiques. On a largement répété que dans l'étude WHI, l'âge moyen élevé (63 ans), la proportion de femmes ayant un excès de poids, voire même obèses, était trop importante pour une application objective des résultats à la population française.
Au contraire, les grandes études de cohorte comportent des biais de validité interne, mais leur validité externe est intéressante.
Enfin, la manière dont les chiffres sont présentés influence considérablement la perception des risques par les patientes et par les médecins. Nous devons donc privilégier les résultats en risques absolus.

Il doit connaître les recommandations de l'AFSSAPS qui conseillent de prescrire le THM tant que durent les symptômes de ménopause à la dose la plus faible possible, mais surtout, il doit appliquer pour sa patiente le principe de la balance risque/bénéfice, en respectant les indications et les contre-indications du THM.

En 2009, il faut privilégier l'utilisation des hormones bio-identiques. L'âge de prescription du THM peut apparaître essentiel car la démonstration de la notion de fenêtre thérapeutique pour être préventif sur le risque cardio-vasculaire est démontrée.

Nous conclurons sur les 7 principes de la prescription du THM :

1/ Informer : sur les résultats des principales études : HERS, WHI (estro-progestatifs et estrogènes seuls), MWS et leur principales critiques méthodologiques.
2/ Connaître les recommandations de l'AFSSAPS de 2003, 2004 et de l'ANAES de Mai 2004.
3/ Pondérer ces résultats et ces recommandations en fonction des molécules, des voies d'administration, des doses, et des schémas thérapeutiques
4/ Etablir la balance risque/bénéfice pour la patiente
5/ Donner l'information sur les alternatives thérapeutiques
6/ Apprécier, objectivement en cas de suspension de THM, les conséquences de cet arrêt.
7/ Partager la décision de traitement ou de non traitement. L'information doit être loyale, claire, appropriée, délivrée au cours d'un entretien oral, portant sur des données validées.


Patrice Lopès (Nantes)
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