Le GEMVI dans les congrès

Le concept de la fenêtre d'intervention du THM va-t-elle modifier la prise en charge des femmes ménopausées ?

Session du 11 décembre 2009

Le concept de « fenêtre d'intervention » du THM a déjà, en fait, modifié le traitement des femmes ménopausées. La notion de traitement hormonal « tout azimut » et à tout âge, pour toute femme ménopausée, a été progressivement battue en brèche.

Dès 1998 avec l'étude HERS, mais plus encore en 2002 après la publication de la WHI qui s'adressait à des femmes tout-venant sans pathologie préexistante (prévention primaire), l'intérêt du THM a été remis en cause de façon brutale. Cette étude a montré une augmentation du risque de cancer du sein, du risque thrombotique et des AVC, ce qui pouvait être attendu, mais aussi des affections coronariennes, des troubles cognitifs et de la maladie d'Alzheimer, ce qui ne l'était pas du tout.
L'analyse plus poussée de la WHI, avec notamment l'évaluation des risques par tranche d'âge (évaluation qui malheureusement n'a pas été proposée lors de la publication initiale) a permis l'émergence progressive du concept de fenêtre d'intervention. Ce concept, qui s'impose maintenant comme une évidence, permet de réconcilier les résultats des études épidémiologiques et ceux des études randomisées.


A - Le système cardiovasculaire

La ménopause précoce est un facteur reconnu de risque cardiovasculaire ; ce risque est plus que doublé dans une méta analyse récente (1) des études observationnelles (RR=2,62 [2,05-3,35]).
La remarquable étude de la Mayo Clinic (étude prospective avec un suivi moyen de 27 ans) s'est intéressée, elle, à la mortalité cardio-vasculaire après ovariectomie bilatérale (2) (Diapositive 1). Les femmes ayant eu une ablation des 2 ovaires avant 45 ans ont un sur-risque de mortalité (HR=1,44 ([1,01-2,05]). Pour celles qui n'ont pas eu une hormonothérapie substitutive, au moins jusqu'à l'âge de 45 ans, le risque était encore majoré (HR=1,84 [1,27-2,68]). Par contre, celles qui ont eu une estrogénothérapie depuis la chirurgie jusqu'à 45 ans ou plus, n'ont aucun sur-risque de mortalité (HR=0,65 [0,30-1,41]). Cette étude illustre l'importance des ovaires et des estrogènes qu'ils sécrètent dans la protection cardiovasculaire.
Pour en savoir plus, cliquer sur la Mise au Point : Effets à long terme de la carence estrogénique prématurée

Les résultats de la WHI E+P (ECE+MPA) ont montré un risque de maladies coronariennes augmenté par rapport au placebo (RR=1,29 [1,02-1,63],) ce qui a contribué à l'arrêt prématuré de l'étude. Les données de stratification par âge n'ont été publiées que l'année suivante (3) et il est apparu que l'effet du THM était d'autant plus favorable qu'il était administré précocement en début de ménopause, avec un risque relatif (RR) à 0,89, 1,22 et 1,76 pour un traitement donné moins de 10 ans, entre 10 et 19 ans et plus de 20 ans après l'arrêt du fonctionnement ovarien (Diapositive 2).
Peu après, le bras ECE seuls de la WHI était lui aussi arrêté précocement, au bout de 6,8 ans, le risque cardio-vasculaire n'étant pas diminué, ce qui était le point premier de cette étude (4). Contrairement à l'association E+P, il y avait avec les estrogènes (ECE) seuls une tendance non significative à la réduction du risque cardio-vasculaire (RR=0,91 [0,75-1,12]). La comparaison par décades publiée peu après (5) a montré pour un âge de début de traitement 50 - 59, 60 - 69 et 70 – 79 ans, un risque de maladies coronariennes, respectivement de 0,63, 0,94 et 1,1 pour les femmes des plus jeunes aux plus âgées.
Bien plus, les pontages coronariens et interventions de revascularisation étaient significativement réduites dans la tranche d'âge 50–59 ans (RR=0,55 [0,35-0,86]).

Malgré ces données rassurantes toutes les autorités de santé FDA (Food and Drug Administration), AHA (American Heart Association) et AFSSAPS en France ont continué à contre-indiquer le THS en prévention primaire cardio-vasculaire quels que soient l'âge et le moment de son administration (6, 7).

De nouveaux éléments, concernant un sous-groupe de la WHI, sont venues renforcer l'idée que le THM pouvait réduire l'athérome chez les femmes jeunes (8). Ce sous-groupe de 2 064 femmes, randomisées dans le bras ECE seuls ou placebo, était dans la tranche d'âge 50-59 ans. Elles ont bénéficié d'un scanner cardiaque à la recherche de calcifications artérielles coronaires (CAC) et les mesures ont été réalisées 1,3 ans après la fin de l'étude WHI. Le groupe traité avait un score CAC de 32 % inférieur (p= 0,02) et avait un score significativement plus faible (inférieur à 10 vs supérieur à 300), notamment chez les patientes avec une bonne adhérence au traitement (supérieur à 80%) (RR= 0,33 (p= 0,004)) (Diapositive 3).
Un CAC score supérieur à 300 est prédictif d'un sur-risque cardio-vasculaire dans les trois à cinq ans comparativement à un CAC score inférieur à 10 (8) (Diapositive 4).
Il en résulte que même quelques années de THM, pour peu qu'il soit débuté précocement, sont susceptibles de réduire les événements cardio-vasculaires 10 ou 20 ans après.


B - Le système nerveux central

L'étude de la Mayo Clinic a suivi durant 27 ans des femmes ayant eu une ovariectomie bilatérale avec, nous l'avons vu, un doublement de la mortalité cardiovasculaire (2).

Cette même étude a un volet concernant le système nerveux central (SNC) particulièrement intéressant (9) : elle apporte pour la première fois des éléments très forts indiquant qu'une ménopause précoce est un facteur de risque de démence et de maladie de Parkinson.
Une ovariectomie bilatérale, avant 45 ans, double le risque de maladie de Parkinson (HR=1.68 [1,06–2,67]). Le risque de démence et de déclin cognitif est également significativement majoré par une ovariectomie avant 48 ans (HR=1,6 [1,1-2,4]).
Le risque est proportionnel au jeune âge des patientes au moment de la chirurgie : avant 38 ans ; HR=2,89 [1,86-4,48], entre 38 et 45 ans ; HR=1,54 [1,06-2,23], au-delà de 45 ans ; HR=1,22 [0,99-1,65] (Diapositive 5).
Ce qui est intéressant, et directement en faveur d'un effet neuro-protecteur des estrogènes, c'est l'examen du sous-groupe ayant bénéficié d'une estrogénothérapie : celles qui ont été traitées jusqu'à l'âge de 50 ans, n'ont plus de sur-risque cognitif (RR=0,79 [0,25-2,54]), ce qui n'est pas le cas pour celles où le traitement a été arrêté avant l'âge de 50 ans (RR=1,89 [1,27-2,83]) (Diapositive 6).
Ce travail est donc particulièrement important car il montre pour la première fois qu'un arrêt prématuré de la fonction ovarienne expose à un risque de démence et qu'une estrogénotherapie substitutive permet d'annuler ce risque.

Comme pour le risque cardiovasculaire, un THM démarré dans les toutes premières années après la ménopause est susceptible d'amener un bénéfice au niveau du SNC. Instauré trop tardivement, il n'a aucun effet neuro-protecteur et peut même être délétère. L'ensemble des études fondamentales, animales et humaines dont nous disposons, vont dans ce sens.

Chez la femme, au contraire de la WHIMS (WHI Memory Study), les études d'observation sont en faveur d'une protection de la maladie d'Alzheimer (MA) avec un traitement hormonal substitutif (Diapositive 7).
Dans ces études, les femmes ont été traitées au moment de leur ménopause (Méta-analyses d' Hogervorst (10) et de Leblanc (11)). Parmi celles-ci, 3 études prospectives font état d'une réduction du risque de 39 à 50% (12-14).

La plus importante est sans doute la Cash Country Study (14). Cette étude d'observation prospective s'est adressée à 1 889 femmes âgées de 74,5 ans. Elles ont été suivies 3 ans et 84 d'entre elles ont développé une démence. Le THM n'a été protecteur que pour celles qui l'avait pris au moment de la ménopause (RR=0,33 [0,15-0,65]).
Au contraire, chez celles qui ont été traitées plus tardivement et sont encore sous traitement au moment de l'étude, le risque de démence est multiplié par 2, rejoignant celui observé dans la WHIMS.
Néanmoins, dans le bras ECE seuls de la WHIMS, 45% des femmes avaient antérieurement reçu un THM (15). L'analyse spécifique de ce sous-groupe ne montre aucun sur-risque de démence (RR=0,87 [0,32-3,29]). Dans cette étude, seules les femmes qui n'avaient jamais été traitées et à qui on administre un traitement plus de 20 ans après le début de leur ménopause ont eu un risque majoré de démence (RR=1,93 [0,94-4,04]).
De plus, administré tardivement, les estrogènes peuvent exacerber les lésions existantes. Dans le bras ECE seuls de la WHIMS, le groupe de femmes avec un score cognitif de base insuffisant au départ, a justement été celui pour lesquelles les estrogènes ont eu un effet délétère marqué (17).
Par contre, aucun effet cognitif péjoratif n'est observé après 5 ans d'ECE chez les femmes avec une cognition normale au départ.

Dans une étude danoise, les femmes ayant participé à un essai randomisé sur le THM dans la prévention de l'ostéoporose ont fait l'objet d'une évaluation cognitive à distance. Ce travail montre, pour la première fois, qu'un THM administré pendant 2 à 3 ans en début de ménopause, pouvait prévenir le déclin cognitif 5 à 15 ans plus tard (Diapositive 8). Chez les patientes initialement traitées, le déclin cognitif, en moyenne à l'âge de 65 ans, était ainsi diminué de 64% par rapport au groupe placebo (16).

Ainsi, il apparait de plus en plus probable pour la neuro-protection, la prévention du vieillissement et des démences, que le THM doit être entrepris précocement, dans les premières années après le début de la ménopause. Donné plus tard, ce traitement est sans effet et peut même être délétère.

Au total, le concept de fenêtre d'intervention du THM est maintenant bien admis aussi bien dans l'optique d'une prévention du risque cardio-vasculaire que dans celui des dégénérescences du SNC. Ce concept permet de lever la contradiction apparente entre les études randomisées et les études épidémiologiques. Il est regrettable que l'évaluation des risques par tranche d'âge dans la WHI n'ait été proposée que tardivement, ce qui a généré des conclusions hâtives et des angoisses irraisonnées.


Gabriel André (Strasbourg)
Pour en savoir plus >>
Accueil / Le GEMVI dans les congrès
Présentation Le congrès annuel du GEMVI Le GEMVI dans les congrès Liens utiles Fiche patiente ménopause et THM

Pour un accès illimité à la totalité du contenu du site : actualités, synthèses d’articles, analyses de cas clinique et plus encore...

Rejoignez le GEMVI

Secrétariat

Centre de Ménopause
Hôpital Paule de Viguier
31500 Toulouse

Téléphone

05 67 77 11 85

E-mail



Adhérents Grand Public
Dernière mise à jour : 11-12-2009
Mentions légales

Ce site respecte les principes de la charte HONcode de HON Ce site respecte les principes de la charte HONcode. Vérifiez ici.
attention Ce site est le site officiel du GEMVI
Le GEMVI dégage donc toute responsabilité concernant les liens créés par d'autres sites vers celui-ci. L'existence de tels liens ne peut permettre d'induire que le GEMVI cautionne ces sites ou qu'il en approuve le contenu.
informations Les informations fournies sur www.gemvi.org sont destinées à améliorer, non à remplacer, la relation directe entre le patient (ou visiteur du site) et les professionnels de santé.

Ce site est destiné à la fois aux professionnels de santé et au grand public intéressés par les problèmes soulevés par la ménopause et le vieillissement hormonal.