Le GEMVI dans les congrès

Insuffisances Ovariennes Prématurées

Session du 04 juin 2010

1. Les gènes des insuffisances ovariennes prématurées
Pr. Sophie Christin-Maitre, Dr. Bruno Donadille, Dr. Nathalie Bourcigaux, Dr. Thao Bui et Pr. Philippe Bouchard
Centre de Référence des Maladies Endocriniennes Rares de la Croissance (CMERC). Service d'Endocrinologie de la Reproduction, Hôpital Saint-Antoine, Paris

Les insuffisances ovariennes prématurées (IOP ou POF) se définissent par une aménorrhée primaire ou secondaire avec des gonadotropines élevées (> 20 mUI/ml), survenant avant l'âge de 40 ans. Cette pathologie survient chez 2% des femmes. D'importants progrès ont été réalisés ces dernières années pour identifier les étiologies génétiques (Diapositive 1).

Parmi les plus fréquentes restent les anomalies de nombre et de structure du chromosome X. En dehors des formes classiques de monosomie et/ou de mosaïque 45X,46XX, ont été décrites des délétions partielles du bras long du chromosome X. Ces exemples ont prouvé la nécessité d'avoir deux chromosomes X intacts pour maintenir le pool de follicules ovariens.
Une étiologie à ne pas négliger est celle de la prémutation Xfra, surtout dans les cas d'IOP familiaux. En effet, un nombre de triplets CGG compris entre 50 et 199 augmente le risque d'IOP par 10. Des antécédents de retard mentaux dans la famille sont à rechercher.

S'il existe des antécédents de chirurgie des paupières, des mutations du gène FOXL2 peuvent être impliquées. Dans le syndrome BPES (Blépharophimosis Ptosis Epicanthus Syndrome), il existe des atteintes des paupières et de la fertilité, uniquement chez les femmes.

Plus récemment ont été identifiées des mutations du gène SF1, associant initialement des cas d'anomalies du développement sexuel et des cas d'IOP au sein de la même famille.

Une atteinte autoimmune est souvent présente, en particulier des anticorps antithyroïdiens. Il est cependant difficile à l'heure actuelle de prouver le caractère génétique d'une IOP auto-immune, en dehors du syndrome rare APECED (Auto-immune Poly Endocrinopathy Ectodermal Dystrophy).

Des modèles animaux d'insuffisance ovarienne, chez la souris ou la brebis, ont permis de démontrer le rôle de BMP15, de GDF9, de Nobox, de PTEN dans les premiers stades de la folliculogénèse. Leurs rôles en pathologie humaine restent à démontrer.

Des études pangénomiques sur de grands échantillons de patientes avec IOP devraient permettre dans les années à venir d'identifier des régions susceptibles de donner une IOP et surtout d'identifier de nouveaux gènes candidats.

Pour en savoir plus, cliquer sur le dossier du GEMVi sur les IOPs


2. Prise en charge du syndrome de Turner à l'âge adulte
Dr. Bruno Donadille et Pr. Sophie Christin-Maitre
Centre de Référence des Maladies Endocriniennes Rares de la Croissance (CMERC). Service d'Endocrinologie de la Reproduction, Hôpital Saint-Antoine, Paris

Le syndrome de Turner est une maladie rare. Sa fréquence est évaluée à 1/2 500 naissances féminines à terme, et se caractérise par la perte totale ou partielle d'un chromosome X. Le diagnostic est établi en France, en moyenne à l'âge de huit ans, devant une petite taille. Le diagnostic peut aussi être établi sur un caryotype réalisé pendant la grossesse de leur mère, à la naissance devant une petite taille et/ou des malformations associées ou plus rarement lors d'un bilan de retard pubertaire ou d'infertilité.

Des recommandations concernant la prise en charge multidisciplinaire de ces patientes ont été récemment publiées par l'HAS selon un PNDS (Protocole National de Diagnostic et de Soin).
Une prise en charge globale de ces patientes est en effet souhaitable. Elles présentent souvent des pathologies ORL à type de surdité, des anomalies hépatiques (Diapositive 1), mais aussi endocriniennes (Diapositive 2).
Elles ont en particulier dans plus de 90% des cas une insuffisance ovarienne prématurée (Diapositive 3) qui nécessite un traitement hormonal substitutif, à base d'estrogènes et de progestatif jusqu'à l'âge physiologique de ménopause, soit environ 51 ans.
Elles ont de plus un risque plus élevé que les femmes de la population générale de maladies thyroïdiennes, en particulier d'hypothyroïdie, et de diabète, soit de type 1, soit de type 2.

Le taux de mortalité d'origine cardiovasculaire est élevé dans le syndrome de Turner.
Il est donc important de dépister la présence de malformations cardio-vasculaires congénitales caractéristiques de la maladie que sont la bicuspidie aortique (environ 30 % des cas) et la coarctation aortique, afin de prévenir les complications potentielles que sont la dilatation aortique et surtout la dissection aortique (Diapositive 4). Ces troubles cardiovasculaires peuvent être dépistés au début de la vie, mais aussi à l'âge adulte. Une imagerie de la totalité de l'arbre aortique est donc conseillée, par échographie ou bien par IRM aortique en cas de mauvaise visualisation de l'aorte (Diapositive 5).
L'aorte proximale devra être mesurée au niveau de l'anneau aortique, des sinus de Valsalva, de la jonction sino-tubulaire et de l'aorte tubulaire ascendante jusqu'à l'aorte abdominale. Mais la standardisation de ces données est problématique à cause de la petite taille des patientes : il est actuellement recommandé d'indexer leurs diamètres aortiques à leur surface corporelle (Diapositive 6), avec un suivi rapproché en cas de valeur > 20 mm/m².
S'il n'existe pas de dilatation, un suivi tous les 3 à 5 ans est recommandé.

Si les petites filles sont souvent bien suivies en pédiatrie, le suivi, en particulier cardiovasculaire, est souvent négligé à l'âge adulte. Nous rapportons notre expérience sur une cohorte d'enfants et d'adultes concernant la nature, la fréquence ainsi que l'âge de survenue des anomalies cardiovasculaires parmi 222 échocardiographies et 101 IRMs cardiaques chez 233 patientes ayant un syndrome de Turner confirmé par un caryotype dans notre centre de maladies rares.

Enfin, suite à deux accidents mortels en France en per et postpartum, l'Agence de biomédecine et le Collège National des gynécologues obstétriciens (CNGOF) ont établi des recommandations concernant la prise en charge de ces patientes en pré-conceptionel et lors de leurs grossesses.

Ainsi, tout au long de leur vie, il est souhaitable que ces patientes soient suivies dans un Centre de Référence ou un centre de compétence de Maladies Rares dédié au syndrome de Turner (Diapositive 7).


3. Y a t'il moyen de prévenir les IOPs ?
Pr. Catherine Poirot
UF de Biologie de la Reproduction, Groupe Hospitalier Pitié-Salpêtrière, Paris

Depuis une dizaine d'années, pour les patientes devant subir un traitement gonadotoxique, des techniques de préservation de fertilité leur sont proposées. Les techniques relevant de la Biologie de la Reproduction, sont la cryoconservation embryonnaire, la cryoconservation d'ovocytes matures et la cryoconservation de cortex ovarien.

La cryoconservation d'ovocytes matures : Elle s'adresse aussi bien aux femmes mariées qu'aux femmes célibataires. Elle consiste à faire une stimulation de l'ovulation et à congeler les ovocytes ainsi obtenus (Diapositive 1). Actuellement les chances de grossesses sont de l'ordre de 3% par ovocyte congelé (Diapositive 2).

La cryoconservation d'embryons : Cette possibilité s'adresse aux patientes mariées ou vivant en couple depuis au moins deux ans (Loi de Bioéthique, août 2004). Elle nécessite aussi une stimulation de l'ovulation. Les ovocytes recueillis font l'objet d'une fécondation in vitro et les embryons obtenus sont congelés et conservés dans l'azote liquide, jusqu'à utilisation (Diapositive 3). Les chances de grossesses après décongélation embryonnaire et leur transfert dans l'utérus sont de l'ordre de 20% par transfert embryonnaire.

La cryoconservation de cortex ovarien : c'est une technique récente puisque les premières congélations de cortex ovarien se sont faites au milieu des années 1990 (Diapositive 4). C'est la technique qui a vraisemblablement le plus grand potentiel car le cortex ovarien contient un grand nombre d'ovocytes.
Néanmoins, elle nécessite une intervention chirurgicale, le plus souvent par voie cœlioscopique, pour prélever un des deux ovaires. Ensuite, l'ovaire est préparé et le cortex est isolé et fragmenté. Chaque fragment ovarien est placé dans un tube contenant une solution qui protégera le tissu lors de la congélation et de la conservation dans l'azote liquide. Les fragments d'ovaire seront décongelés et utilisés lorsque la patiente aura un désir d'enfant. La difficulté se situe au moment des utilisations car au sein de l'ovaire, les ovocytes ne sont pas matures. Il faut donc les rendre aptes à la fécondation.
Il y a deux possibilités pour essayer d'obtenir des ovocytes matures, soit replacer les fragments d'ovaire dans le corps de la patiente, il s'agit de l'autogreffe de cortex ovarien (Diapositive 5), soit faire grandir au laboratoire les follicules ovariens contenus dans les fragments de cortex (Diapositive 6).

Actuellement, 11 enfants sont nés au monde après autogreffe de cortex ovarien préalablement congelé. Pour la croissance des ovocytes au laboratoire, actuellement aucun ovocyte mature n'a encore pu être obtenu dans l'espèce humaine, in vitro.

Les indications absolues de ces techniques de préservation de la fertilité sont l'administration d'agents alkylants à forte dose, les radiothérapies ovariennes et les ovariectomies (Diapositive 7).

Mais ces techniques ne pourraient elles pas être utilisées pour prévenir une insuffisance ovarienne prématurée ?
En conséquence, dans ce cadre, ces techniques peuvent-elles être applicables et proposées ? Avec quel(s) risque(s) ? Quel(s) bénéfice(s) ? à quel moment ? Pour pallier le déficit hormonal ? Pour préserver leur fertilité ? (Diapositive 8; Diapositive 9)


Sophie Christin-Maitre (Paris), Bruno Donadille (Paris), Catherine Poirot (Paris)
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Dernière mise à jour : 04-06-2010
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