Le GEMVI dans les congrès

Ménopause et prise en charge du risque cardio-vasculaire

Session du 04 juin 2010

1. THM et risque thromboembolique veineux : nouvelles preuves en faveur des estrogènes transdermiques
Dr. Pierre-Yves Scarabin
Inserm, Centre for Research in Epidemiology and Population Health (CESP, U1018), Hormones and Cardiovascular disease, et Université Paris Sud 11, UMRS 1018, Villejuif

Longtemps encensé, aujourd'hui décrié, le traitement hormonal de la ménopause (THM) reste le traitement le plus efficace pour corriger les troubles fonctionnels de la ménopause, mais il expose à des effets adverses et notamment à une augmentation du risque thromboembolique veineux.

Cette augmentation du risque de thrombose (Diapositive 1; Diapositive 2) dépend de la voie d'administration des estrogènes (Diapositive 3) mais les travaux réalisés en France sur la sécurité d'emploi des estrogènes transdermiques doivent être confirmés.

Cette revue générale résume les principales données récentes concernant le risque thrombotique veineux lié au THM. Depuis 2008, cinq études d'observation pertinentes ont été identifiées, trois d'entre elles évaluant l'impact de la voie d'administration des estrogènes.

- Dans la cohorte E3N, 549 cas incidents de maladie veineuse thromboembolique idiopathique ont été validés (Diapositive 4). Les estrogènes oraux augmentaient significativement le risque de maladie veineuse thromboembolique mais le risque associé aux estrogènes transdermiques était similaire à celui des non utilisatrices (Diapositive 5).

- Au Royaume Uni, une gigantesque étude cas-témoin reconstituée à partir des General Practice Research Databases (Diapositive 6) et portant sur plus de 20 000 cas de thromboses a confirmé l'innocuité des estrogènes transdermiques (Diapositive 7).

- Une méta-analyse des données actuelles intégrant ces nouveaux résultats (Diapositive 8) montre un doublement du risque thrombotique chez les utilisatrices d'estrogènes oraux (RR=1.9 ; IC 95% : 1.3-2.3) mais confirme la neutralité de la voie transdermique (RR= 1.0 ; IC 95% : 0.9-1.1).

Il existe peu d'informations nouvelles sur le rôle propre des progestatifs (Diapositive 9).
Néanmoins, dans l'étude E3N, la progestérone micronisée apparaissait sans effet délétère tandis que les dérivés norprégnanes augmentaient significativement le risque de thrombose veineuse (Diapositive 10). Une élévation non significative du risque thrombotique était associée aux dérivés prégnanes et aux norstéroïdes.

De nouvelles études sur les marqueurs biologiques du risque thrombotique ont confirmé l'importance de la voie d'administration des estrogènes dans la génération de thrombine in vitro (Diapositive 11). De plus, un effet délétère des dérivés norprégnanes sur la résistance à la protéine C activée a été suggéré.

En conclusion, des études récentes confirment les résultats de l'étude ESTHER et apportent de nouvelles preuves en faveur de la sécurité d'emploi des estrogènes transdermiques et de la progestérone vis-à-vis du risque thrombotique veineux.
La maladie veineuse thromboembolique restant l'un des principaux déterminants du profil risque/bénéfice d'un THM, ce résultat devrait être pris en compte dans le traitement des symptômes de la ménopause notamment chez les femmes à haut risque de thrombose veineuse (Diapositive 12).


2. Oestrogènes, SERMs et artères
Pr Jean-Francois ARNAL
INSERM U858 - Equipe 9, CHU Rangueil
Faculté Médecine et Université de Toulouse III, Toulouse


L'étude Women Health Initiative menée aux Etats-Unis de 1995 à 2002 sur 16 000 femmes continue à semer le doute dans les esprits. En concluant que les oestrogènes ne protègent pas des maladies cardio-vasculaires, elle a remis en cause le caractère vasculo-protecteur des oestrogènes sur lequel on vivait depuis de nombreuses années et qui était fondé sur des arguments épidémiologiques et expérimentaux (Diapositive 1).

- Epidémiologiques tout d'abord : les femmes, avant la ménopause, sont moins sujettes que les hommes aux accidents cardio-vasculaires, et cette différence s'estompe progressivement après la ménopause, suggérant fortement que les hormones féminines, les oestrogènes, sécrétées avant la ménopause contribuent, au moins en partie, à la protection cardio-vasculaire des femmes (Diapositive 2).

- Expérimentales ensuite : chez toutes les espèces animales étudiées, l'administration d'oestrogènes prévient l'athérosclérose, qui est à la fois la principale maladie des artères et donc la principale cause des accidents cardio-vasculaires (Diapositive 3).

Cependant, il est actuellement admis que la façon dont l'étude américaine a été conçue, à savoir chez des femmes âgées (le traitement a été instauré en moyenne 11 ans après l'âge de la ménopause) ne permet pas de conclure quant à l'impact des oestrogènes sur les maladies cardio-vasculaires.

Le développement de l'athérome chez l'animal, comme les souris rendues hypercholestérolémiques, a permis de montrer que les oestrogènes préviennent le développement de l'athérome. Nous avons récemment mis en évidence que le récepteur des œstrogènes (ER) présents au niveau de l'endothélium est la cible essentielle par laquelle les oestrogènes protègent les artères (Diapositive 4).

Les SERMs actuellement disponibles exercent leurs effets en mimant l'activation de ER dans certains tissus, comme l'os, et en antagonisant l'action des oestrogènes dans d'autres tissus, comme le sein. Il est ainsi possible de découpler les actions des oestrogènes, et plusieurs SERMs montrent la faisabilité de la démarche. Cependant, les SERMs utilisés actuellement en traitement adjuvant du cancer su sein ne confèrent pas de protection cardiovasculaire.

La « dissection moléculaire » de ER a permis de montrer que les oestrogènes exercent leurs effets via 2 domaines indépendants AF1 et AF2 présents au niveau de sa structure (Diapositive 5). Il apparaît que la sensibilité d'un tissu aux oestrogènes dépend : des rôles respectifs de AF1 et/ou AF2. Nous avons récemment montré, grâce à un modèle de souris transgéniques, qu'AF1 n'est pas nécessaire pour médier les effets vasculo-protecteurs majeurs de l'E2 dans l'endothélium, tandis qu'il est absolument nécessaire pour ses effets sexuels, et probablement pour la croissance des cellules de cancer du sein (Diapositive 6).

Une compréhension approfondie du fonctionnement de ER dans des modèles intégrés que sont les souris génétiquement modifiées, pourrait permettre à terme de mettre sur la voie de SERMs ayant un rapport bénéfice / risque optimal.

Pour en savoir plus, vous pouvez cliquer sur le compte-rendu du CNGOF 2008


3. Evaluation du risque cardiovasculaire chez la femme ménopausée
Pr Jacques Blacher
Unité HTA, Prévention et Thérapeutique Cardiovasculaires, Centre de Diagnostic et de Thérapeutique, Hotel-Dieu (APHP)
Université Paris Descartes, Paris


Les femmes ménopausées font plus d'événements cardiovasculaires morbides et mortels que les femmes non ménopausées ; néanmoins, en matière d'épidémiologie cardiovasculaire, il est difficile de différencier les effets de la privation hormonale de ceux de l'âge.

L'étude de l'effet des œstrogènes endogènes sur les facteurs de risque vasculaires montre que :

- concernant le métabolisme lipidique, avant la ménopause, les femmes présentent un profil lipidique moins athérogène que celui des hommes. Ainsi, le taux de LDL est plus faible et celui du HDL plus élevé que ceux des hommes au même âge. Après la ménopause, cette différence s'amenuise progressivement.

- concernant le métabolisme glucidique, les nombreuses études menées tendent à montrer un effet bénéfique des œstrogènes endogènes sur le risque de survenue d'un diabète de type 2. A l'inverse, à la ménopause, la carence œstrogènique favorise une modification de la répartition des graisses qui trouvent le plus souvent refuge au niveau des viscères et dans la région abdominale (obésité androïde). Il en découle une insulino-résistance dans un premier temps puis un diabète de type II.

- concernant l'hypertension artérielle, en période d'activité génitale, il a été montré que les femmes ont des chiffres de pression artérielle et une incidence d'hypertension artérielle moindre que les hommes d'âges équivalents.

Les facteurs de risques cardiovasculaires influençant la mortalité sont similaires dans les deux sexes, mêmes s'ils tendent à survenir plus tardivement chez les femmes. L'espérance de vie des femmes est en moyenne supérieure à celle des hommes et n'a cessé d'augmenter ces dernières années. Cette augmentation d'espérance de vie est aussi liée à une réduction du risque cardiovasculaire ces dernières décennies.

De nombreuses échelles de calcul du risque cardiovasculaire ont été développées, l'échelle de Framingham, l'échelle Score, l'échelle Q-Risk…
Toutes ces échelles sont actuellement du domaine de la recherche, mais en pratique, l'évaluation individuelle du risque cardiovasculaire consiste à comptabiliser les facteurs de risque cardiovasculaire majeurs modifiables (diabète, HTA, dyslipidémie athérogène, tabagisme) et non modifiables (âge, sexe, antécédents familiaux, origine géographique). Certains recommandent en plus, de tenir compte des facteurs de risque prédisposant (obésité, sédentarité, précarité).

L'évaluation du risque cardiovasculaire chez la femme après la ménopause ne présente donc pas de spécificité par rapport à cette même évaluation chez l'homme, ni en matière d'effet à l'exposition aux facteurs de risque cardiovasculaire, ni en matière d'effets des thérapeutiques de prévention ou de la prise en charge des événements aigus.


Pierre-Yves Scarabin (Paris), Jean-François Arnal (Toulouse), Jacques Blacher (Paris)
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