Le GEMVI dans les congrès

Dépression, fonctions cognitives et vieillissement

Session du 04 juin 2010

Ménopause et dépression
Dr Marie Tournier

Service de Psychiatrie, CH Charles Pérenne, Bordeaux

Le diagnostic de dépression répond à des critères diagnostiques internationaux (Diapositive 1; Diapositive 2). S
on incidence est plus élevée chez les femmes que chez les hommes (Diapositive 3; Diapositive 4). Les périodes de changement hormonaux semblent particulièrement à risque de dépression. Ainsi, l'incidence de la dépression serait plus élevée dans la péri-ménopause (Diapositive 5) que dans la période de la vie reproductive ou la post-ménopause. La période à risque serait les derniers stades de la péri-ménopause et la première année de post ménopause.

Différentes hypothèses physiopathologiques existent concernant ce risque (Diapositive 6) :
La dépression pourrait être favorisée par les symptômes vasomoteurs de la ménopause (Diapositive 7) tels que les bouffées de chaleur ou les troubles du sommeil.
Elle pourrait être secondaire aux événements de vie négatifs (Diapositive 8) associés à cette période de la vie, comme la perte des parents ou le syndrome du nid vide.
Une troisième hypothèse serait que la dépression survient chez des femmes ayant des antécédents dépressifs (Diapositive 9).
Enfin, elle pourrait être liée à l'incapacité du cerveau à établir rapidement un nouveau mode de fonctionnement neuronal, en l'absence des cycles hormonaux (Diapositive 10).

Par ailleurs, l'efficacité de la substitution hormonale dans la dépression de la péri-ménopause est discutée (Diapositive 11).


Pathologies neuro-cognitives et carence hormonale de la femme
Dr Gabriel ANDRE, Vice-Président du GEMVI

15, Boulevard Ohmacht, Strasbourg

Des données récentes sur la ménopause précoce avec un vieillissement accéléré de la fonction endothéliale et un risque cardiovasculaire et cognitif majoré, viennent souligner le rôle trophique des estrogènes indispensables à l'entretien et la réparation de l'endothélium vasculaire et des cellules du système nerveux central (Diapositive 1).

En 2002, la publication de la WHI s'adressant à des femmes tout-venants, sans pathologie préexistante (prévention primaire), a mis en cause de façon brutale, l'intérêt du THM.
Ces données étaient en contradiction avec l'ensemble des études épidémiologiques préalables qui concluaient, quasi unanimement à une réduction par 2 des troubles cardiovasculaires et du risque de démence avec un THM. L'analyse plus poussée de la WHI avec notamment l'évaluation des risques par tranche d'âge (évaluation qui malheureusement n'a pas été proposée lors de la publication initiale) a permis l'émergence progressive du concept de fenêtre d'intervention. Ce concept, qui s'impose maintenant comme une évidence, permet de réconcilier les résultats des études épidémiologiques et ceux des études randomisées.

La ménopause précoce (MP) est un facteur de risque de souffrance cérébrale :
- L'étude de Framingham (Diapositive 2) qui a évalué 1 430 femmes sans antécédent d'AVC jusqu'à 60 ans et suivies jusqu'à un premier accident ischémique a montré que la MP était un facteur de risque d'AVC, le risque étant d'autant plus faible que la ménopause est tardive.

- L'étude prospective de la Mayo Clinic a suivi durant 29 ans plus de 1 000 femmes ayant eu une ovariectomie bilatérale. Une castration avant l'âge de 45 ans s'accompagne d'un doublement de la mortalité cardiovasculaire et multiplie par 5 celle par maladies neuropsychiques (Diapositive 3). La MP serait de plus un facteur de risque de démence et de maladie de Parkinson (Diapositive 4). Le risque de démence est proportionnel au jeune âge des patientes au moment de la chirurgie : avant 38 ans ; HR=2,89 [1,86-4,48], entre 38 et 45 ans ; HR=1,54 [1,06-2,23], au-delà de 45 ans ; HR=1,22 [0,99-1,65].
De plus, ce sur-risque cognitif n'est plus présent pour les femmes ayant bénéficié d'une estrogénothérapie jusqu'à l'âge de 50 ans (RR=0,79 [0,25-2,54]), ce qui n'est pas le cas lorsque le traitement a été arrêté avant l'âge de 50 ans (RR=1,89 [1,27-2,83]) (Diapositive 5).

Ce travail est donc particulièrement important car il montre pour la première fois qu'un arrêt prématuré de la fonction ovarienne est lié à un risque accru de démence et qu'une estrogénotherapie substitutive s'accompagne d'une annulation de ce sur risque.

La notion de fenêtre d'intervention :
Parmi tous les paramètres du THM, le moment de son administration par rapport au début de la ménopause apparait fondamental.
Comme pour le risque cardiovasculaire, un THM démarré dans les toutes premières années après la ménopause est susceptible d'amener un bénéfice au niveau du SNC. Instauré trop tardivement, il n'a aucun effet neuro-protecteur et peut même être délétère, comme l'ont montré les résultats de la WHIMS (WHI Memory Study).
Les résultats de la majorité des études fondamentales, animales et humaines dont nous disposons vont dans ce sens. Chez la femme, les études d'observation (Diapositive 6) sont également en faveur d'une protection de la maladie d'Alzheimer avec le THM. Dans toutes ces études, les femmes ont été traitées au moment de leur ménopause.
Par contre, dans la WHIMS, le risque de démence n'était majoré que chez les femmes qui n'avaient jamais été traitées au préalable (Diapositive 7) et chez lesquelles le THM avait été débuté plus de 20 ans après le début de leur ménopause (RR=1,93 [0,94-4,04]). De plus, les estrogènes ont eu un effet particulièrement délétère chez celles qui avaient un score cognitif de base insuffisant au départ. Par contre, aucun effet cognitif péjoratif n'est observé après 5 ans d'ECE seuls chez les femmes avec une cognition normale au départ. De même, le THM a été associé à une sur-risque de démence chez les femmes qui avaient à l'inclusion des facteurs de risque métaboliques ou vasculaires (Diapositive 8).

Traitement tardif et durée de traitement :
L'importance du score cognitif de départ est encore soulignée dans l'étude WEST qui a évalué l'intérêt d'une estrogénothérapie naturelle chez des patientes âgées, au décours d'un AVC. Le risque de déclin cognitif était significativement réduit chez les patientes ayant un score normal au départ (RR=0,46 [0,24-0,87]). Ce déclin était par contre accéléré chez les patientes avec un score cognitif de départ déjà altéré.
Le rationnel des effets bénéfiques des estrogènes sur la cognition repose sur l'augmentation de la densité des épines dendritiques des neurones pyramidaux CA1 de l'hippocampe, la capacité des estrogènes à augmenter la concentration d'acétylcholine transférase, enzyme nécessaire à la synthèse d'acétylcholine, neurotransmetteur essentiel de la mémoire. Les estrogènes ont également beaucoup d'effets neurotrophiques. Tous ces effets clairement établis chez les mammifères n'ont pas encore été formellement démontrés chez l'homme. Cependant très récemment et pour la première fois, une interaction entre estrogène, système cholinergique et fonction cognitive vient d'être démontrée chez l'humain.

Si, comme nous venons de le voir, le cerveau peut, dans certaines circonstances, encore réagir positivement aux estrogènes lorsque ceux-ci sont administrés tardivement, cela ne saurait, au jour d'aujourd'hui, justifier un THM hors de la fenêtre d'intervention pour la seule prévention du risque de déclin cognitif. Très différente est la question de la durée du traitement lorsque celui-ci a été initié dans les toutes premières années de la ménopause. On pourrait craindre un épuisement d'effet avec le temps. Deux études préliminaires suggèrent que le bénéfice thérapeutique persiste avec un traitement pris sur une longue durée.

Par ailleurs, certaines données sont de nature à témoigner des relations entre bouffées vaso-motrices (BVM) et risque ultérieur de maladie d'Alzheimer, au même titre que celles retrouvées pour le risque cardio-vasculaire (Diapositive 9).
Ainsi dans l'étude HERS, la persistance de BVM chez les femmes âgées étaient associée à une augmentation du risque d'infarctus du myocarde ou d'AVC (Diapositive 10).
La présence des BVMs apparaissaient de plus, conditionner le sur-risque cardio-vasculaire attribuable au THM au cours de la 1ère année de traitement avec un sur-risque significativement plus élevé chez les femmes avec BVMs (Diapositive 11).
La présence de BVMs en début de ménopause a par ailleurs été associée dans certaines études à une altération des fonctions cognitives qui pourraient pour partie être expliquée par un hypo-perfusion cérébrale, une augmentation du stress oxydatif et la dysfonction endothéliale (Diapositive 12; Diapositive 13; Diapositive 14; Diapositive 15).


Il y a donc maintenant des éléments pour penser que le THM pourrait avoir un effet positif dans la prévention du vieillissement cérébral et des démences, à condition cependant qu'il soit entrepris précocement dans les premières années après le début de la ménopause (concept de fenêtre d'intervention). De plus certaines données sont de nature à témoigner des relations entre bouffées vaso-motrices et risque ultérieur de maladie d'Alzheimer.
Donné plus tardivement, ce traitement est sans effet et peut même être délétère (Diapositive 16).


Prévention et prise en charge des troubles cognitifs du vieillissement
Pr Florence Pasquier

Service de Neurologie et Centre de la mémoire
Hôpital Roger Salengro, CHRU de Lille, Lille


Le vieillissement s'accompagne de modifications cognitives lentes, imperceptibles et sans retentissement sur la vie quotidienne (Diapositive 1), sauf dans le cas de survenue de maladies neurologiques dont la fréquence augmente avec l'âge (Diapositive 2).
Ainsi, la maladie d'Alzheimer (Diapositive 3) et les maladies apparentées (Diapositive 4; Diapositive 5) touchent 5% des personnes de plus de 65 ans, près de 20% des plus de 80 ans et jusqu'à 40% des plus de 90 ans.
Les facteurs de risque modifiables de maladie d'Alzheimer les mieux établis sont les facteurs de risque vasculaires, également associés aux démences vasculaires : hypertension, diabète, dyslipidémie, tabagisme, et dans une moindre mesure surpoids (Diapositive 6).

Sans parler de démence -c'est-à-dire de troubles mnésiques suffisamment sévères pour altérer l'autonomie, associés à au moins un autre trouble des fonctions cognitives -, un lien a été observé entre, d'une part de moins bonnes performances aux tests de mémoire, d'attention, des fonctions exécutives, et d'autre part l'hypertension artérielle, l'insuffisance cardiaque , le diabète, le tabagisme (Diapositive 7).
A l'inverse, l'exercice physique, le régime méditerranéen (notamment riche en acides gras polyinsaturés dont les oméga-3), la consommation de caféine, et celle, modérée, de vin, sont associés à un meilleur maintien des performances cognitives. La prise de compléments alimentaires n'est pas aussi convaincante.

Le haut niveau d'études et d'activités cognitives durant la vie est associé à de meilleures performances et un moindre déclin cognitif avec l'avance en âge, et certaines études ont montré que les exercices cognitifs pouvaient différer le déclin de personnes qui développent une démence mais n'ont pas fait la preuve d'une réduction du risque de démence et des études randomisées sont en cours.

Des études observationnelles en population ont montré un lien statistique entre la prise d'hypolipémiants (dont les statines) ou la prise d'un traitement hormonal substitutif (THS) et un moindre déclin cognitif et même une plus faible incidence de démence. Les essais randomisés de statine n'ont pas confirmé ce lien, mais ils ont été entrepris chez des personnes âgées alors que beaucoup d'arguments plaident pour un impact des interventions préventives surtout à l'âge moyen de la vie (Diapositive 8; Diapositive 9).
Les THS au moment de la ménopause sont généralement associés à de meilleures performances cognitives, mais la preuve n'est pas établie qu'ils puissent réduire le risque de déclin et de démence. En tout cas, chez la femme de plus de 65 ans, les THS n'ont aucune action préventive sur le déclin cognitif. L'essai randomisé aux Etats-Unis du Gingko biloba n'a pas montré de différence à 6 ans sur le déclin cognitif de personnes âgées de 72 à 96 ans (étude GEM), les résultats de l'étude française sont imminents.


Marie Tournier (Bordeaux), Gabriel André (Strasbourg), Florence Pasquier (Lille)
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Dernière mise à jour : 04-06-2010
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