Le GEMVI dans les congrès

Estrogènes et auto-immunité

Session du 04 juin 2010

Impact des œstrogènes sur le système immunitaire
Dr Jean-Charles Guéry
INSERM U563, Centre de Physiopathologie de Toulouse-Purpan (CPTP). CHU Purpan, Toulouse


Il existe des différences liées au sexe dans la réponse immunitaire entre hommes et femmes qui pourraient être responsables de l'augmentation de l'incidence et/ou de la sévérité des maladies autoimmunes ou de l'infection par HIV-1 chez les femmes par rapport aux hommes (Diapositive 1; Diapositive 2; Diapositive 3).

Les cellules dendritiques plasmacytoïdes (pDCs) sont les principales cellules productrices d'interférons (IFN) de type I suite à une infection virale. Elles sont également impliquées dans la physiopathologie de maladies autoimmunes comme le lupus érythémateux disséminé (LED) qui affecte principalement les femmes. Des données récentes montrent qu'il existe une différence liée au sexe dans la réponse des pDCs suite à la stimulation de leurs récepteurs Toll (TLR). Celà nous a conduit à proposer que les œstrogènes puissent moduler la voie de signalisation dépendante des récepteurs Toll (TLR) dans les pDCs conduisant à une augmentation de leur capacité à produire des IFNs de type I (Diapositive 4).

Pour tester cette hypothèse, nous avons étudié, chez des femmes ménopausées, l'effet d'1 mois de traitement à l'E2 (par voie orale ou transdermique) sur la production d'IFN-alpha et de TFN-alpha par les pDCs circulantes après stimulation avec des ligands spécifiques de leur récepteur Toll, TLR-9 et TLR-7.

Nos résultats mettent pour la première fois en évidence un effet majeur de l'E2 sur la capacité des pDCs à produire de l'IFN-alpha, ce qui pourrait expliquer pourquoi certaines maladies autoimmunes comme le LED sont plus fréquemment observées chez les femmes (Diapositive 5).
Ils pourraient également expliquer pourquoi le traitement hormonal de la ménopause (THM) est bénéfique chez les patientes atteintes d'hépatite C chronique (Diapositive 5). Etant donné l'efficacité thérapeutique de l'IFN-alpha dans cette pathologie, la capacité des œstrogènes à promouvoir la production de cette cytokine par les pDCs pourrait contribuer au bénéfice du THM dans l'hépatite C chronique, une pathologie qui représente un réel problème de santé publique avec près de 170 millions de personnes infectées à travers le monde.


Endocrinopathies de la femme ménopausée et THM
Pr Pierre Gourdy
Service de Diabétologie, Maladies Métaboliques et Nutrition, CHU de Toulouse
INSERM U858, Institut de Médecine Moléculaire de Rangueil, Toulouse



Observations cliniques et travaux expérimentaux permettent d'affirmer que l'environnement hormonal, et plus précisément le statut œstrogénique, joue un rôle crucial pour le contrôle des réponses immunes. Dans ce contexte, il est licite de s'interroger quant à l'influence du traitement hormonal de la ménopause (THM) sur la physiopathologie d'un certain nombre d'endocrinopathies résultant de processus auto-immuns.

En premier lieu, il est clairement établi que les pathologies thyroïdiennes auto-immunes connaissent une prédominance féminine marquée, et que leur prévalence est particulièrement élevée chez la femme ménopausée (Diapositive 1). Cependant, les rares travaux ayant étudié l'effet de la carence en œstrogènes ou de l'administration de différents schémas d'hormonothérapie sur les stigmates d'auto-immunité (taux d'anticorps) n'ont pas montré d'impact significatif.
En revanche, la prescription d'un THM semble en mesure de modifier les valeurs de TSH chez les femmes bénéficiant d'une opothérapie thyroïdienne substitutive, principalement en majorant la synthèse hépatique, et donc les taux circulants de Thyroxin Binding Globulin (Diapositive 2).

Même si l'incidence du diabète auto-immun, dit de type 1, est faible au-delà de l'âge de la ménopause, il est intéressant de constater que, contrairement aux idées reçues découlant des observations pédiatriques, la survenue de cette affection est deux fois moindre chez la femme que chez l'homme durant la période d'activité génitale (Diapositive 3).
Dans cette logique, nos travaux montrent que l'administration d'œstradiol prévient la survenue d'un diabète auto-immun chez la souris Non Obese Diabetic. Nous avons pu démontrer que cet effet protecteur résulte en partie de la restauration par l'œstradiol des fonctions immuno-modulatrices d'une sous-population lymphocytaire, les lymphocytes NKT. Cependant, la prévention du diabète semble également impliquer un effet direct sur les cellules bêta pancréatiques qui ouvre des perspectives enthousiasmantes, au-delà du contexte d'auto-immunité.

En effet, l'influence du THM sur le métabolisme glucidique est une préoccupation ancienne, même s'il a fallu attendre les résultats des grands essais d'intervention pour affirmer les bénéfices associés à la substitution hormonale : réduction significative de l'incidence du diabète de type 2 (-35% et -21% respectivement dans les études américaines HERS et WHI) chez les femmes ménopausées soumises à un traitement œstro-progestatif, par comparaison à celles recevant un placebo (Diapositive 4; Diapositive 5). Très récemment, cet effet protecteur du THM a été confirmé par les données de suivi de larges cohortes européennes, et en particulier dans le cadre de l'étude française E3N (Diapositive 6).

De façon remarquable, l'implication spécifique des œstrogènes et de leur voie de signalisation dans la régulation de l'action de l'insuline et du métabolisme glucidique a été démontrée chez l'homme à l'occasion d'observations exceptionnelles concernant des sujets présentant un défaut d'expression du récepteur alpha des œstrogènes (ER-alpha) ou de l'aromatase(Diapositive 7; Diapositive 8). Confirmant ces observations, l'invalidation du gène de ER-alpha ou de l'aromatase chez la souris se traduit également par la constitution accélérée de dépôts adipeux, en particulier viscéraux, une intolérance au glucose et des stigmates francs d'insulinorésistance.

Les mécanismes impliqués dans cet effet bénéfique des œstrogènes sur le métabolisme glucidique ne sont pas totalement élucidés, mais les données expérimentales suggèrent une action favorable sur les deux principaux traits physiopathologiques du diabète de type 2, à savoir la diminution de la sensibilité à l'insuline et l'altération progressive de la capacité d'insulinosécrétion du pancréas (Diapositive 9).
Nous reviendrons sur les différentes hypothèses actuellement proposées pour expliquer l'effet protecteur des œstrogènes, et plus largement du THM vis-à-vis du risque de diabète de type 2 : amélioration de la sensibilité à l'insuline aux niveaux des tissus périphériques (foie, tissu adipeux, muscles), effets centraux régulant la prise alimentaire, prévention de l'accumulation de graisse viscérale, amplification de la sécrétion d'insuline, prévention de l'apoptose des cellules pancréatiques béta.

Ainsi, la prescription d'un THM exerce des effets métaboliques globalement bénéfiques et permet probablement de réduire le risque de développer un diabète, qu'il soit d'origine auto-immune ou de type 2.

De façon plus générale, la voie des œstrogènes représente sans aucun doute une nouvelle cible pour le développement de stratégies innovantes pour la prévention et/ou le traitement du diabète.


Lupus érythémateux disséminé (LED) et THM
Pr Nathalie Costedoat-Chalumeau
Centre de référence Lupus / SAPL. Service Médecine Interne 2,
CHU Pitié-Salpêtrière, Paris 6


Diapositive 1
Diapositive 2
Diapositive 3
Diapositive 4
Diapositive 5
Diapositive 6
Diapositive 7
Diapositive 8
Diapositive 9
Diapositive 10
Diapositive 11
Diapositive 12
Diapositive 13
Diapositive 14
Diapositive 15
Diapositive 16
Diapositive 17
Diapositive 18
Diapositive 19


Jean-Charles Guery (Toulouse), Pierre Gourdy (Toulouse), Nathalie Costédoat-Chalumeau (Paris)
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Dernière mise à jour : 04-06-2010
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