Le GEMVI dans les congrès

Vieillissement chez l'homme : hormones ou style de vie ?

Session du 04 juin 2010

Vieillissement osseux de l'homme
Pr Jean-Marc Kaufman
Service d'Endocrinologie et Unité des Maladies Métaboliques Osseuses
CHU de Gand, Belgique


Chez les hommes, comme chez les femmes, l'incidence des fractures augmente de façon exponentielle avec l'âge. L'incidence spécifique pour l'âge des fractures de la hanche, conséquence clinique la plus dramatique de l'ostéoporose liée au vieillissement, et des fractures vertébrales se chiffre chez l'homme aux alentours de la moitié de celle chez la femme (Diapositive 1).
En fait, l'incidence de ces fractures atteint chez l'homme le même niveau que chez la femme à un âge plus avancé de 5 à 6 ans (Diapositive 2).
La plus faible incidence des fractures chez l'homme âgé, en comparaison avec la femme, s'explique par la plus grande taille des pièces osseuse chez l'homme, une différence acquise pendant la puberté et qui a tendance à s'accentuer pendant le vieillissement et par une fréquence moindre des chûtes.

Les principaux facteurs de risque de survenue des fractures sont un âge avancé, une densité minérale osseuse (DMO) basse, une fracture préalable, les facteurs de risque pour les chutes, et bien entendu les différentes causes secondaires d'ostéoporose. Parmi celles-ci, le traitement par corticoïdes, l'hypogonadisme et en particulier celui induit par le traitement hormonal du cancer de la prostate et les maladies pulmonaires chroniques méritent une attention particulière.

La mortalité à court terme associée aux fractures de la hanche est plus importante chez les hommes que chez les femmes (Diapositive 3), avec une mortalité rapportée à 1 an d'environ 30% pour les hommes et de 20% pour les femmes.
Une mortalité, toutes causes confondues, plus élevée chez l'homme que chez la femme a également été associée aux fractures vertébrales et à d'autres types de fractures majeures (Diapositive 4).
Cette différence de mortalité entre les sexes peut s'expliquer en partie, mais pas seulement, par une plus grande fréquence des pathologies associées chez les hommes. Il est intéressant de noter que chez les hommes âgés, une DMO basse ainsi qu'une résorption osseuse élevée ont été associées de façon non linéaire à une mortalité accrue. D'autre part, il a été suggéré que les déformations vertébrales ont des conséquences néfastes plus prononcées sur l'état général de santé et que les fractures de la hanche donnent plus souvent lieu à une perte de fonctionnalité et d'autonomie chez les hommes que chez les femmes.

Chez l'homme, comme chez la femme, le vieillissement s'accompagne d'une perte osseuse continue qui tend à s'accélérer (Diapositive 5).
Dans l'ensemble, les données semblent indiquer une perte plus lente chez l'homme que chez la femme au niveau de l'os cortical, la perte d'os spongieux étant moins influencée par le sexe. Mais, les études longitudinales montrent que la diminution avec l'âge de la DMO de l'os cortical est plus rapide chez l'homme (0,5-1% par année) que les estimations, moins fiables, dérivées des données d'études transversales (0,1-0,3% par année).
De plus, il existe des différences entre les sexes en ce qui concerne l'évolution de la géométrie des os avec l'âge.
Chez l'homme, le vieillissement semble s'accompagner plus d'un amincissement et de moins de perforations des travées osseuses que chez la femme (Diapositive 6). Certaines causes secondaires d'ostéoporose chez l'homme, notamment l'insuffisance gonadique, sont néanmoins associées à une forte augmentation des perforations avec diminution de la connectivité des travées.
Le vieillissement chez l'homme est également caractérisé par une augmentation du diamètre (et donc de la surface de section transversale) des os longs avec une épaisseur corticale relativement mieux préservée que chez la femme, ce qui s'explique par le fait que chez l'homme, la résorption au niveau de la surface corticale interne s'accompagne d'une apposition externe d'os plus importante au niveau du périoste que chez la femme (Diapositive 7).

L'absence chez l'homme d'un véritable équivalent de la ménopause pourrait expliquer en partie la différence de risque de fracture entre les sexes.
- Chez la femme, la profonde et relativement abrupte diminution de la production d'estrogènes dans le climatère induit une forte augmentation du remodelage osseux, qui est responsable d'une rapide détérioration de l'architecture des travées de l'os spongieux.
- Chez les hommes, par contre, le déclin lié à l'âge des concentrations sériques des hormones sexuelles est moins prononcé, plus graduel et variable d'un individu à l'autre.
Néanmoins, on observe une diminution substantielle avec l'âge des taux sériques moyens de testostérone dans la population, avec une baisse d'environ 50% entre l'âge de 25 et 75 ans pour les concentrations sériques de testostérone libre ou ‘bio-disponible' (c'est à dire la fraction non liée à la protéine porteuse SHBG) (Diapositive 8).
Les concentrations sériques totales d'œstradiol ne changent pas de façon sensible avec l'âge, mais on observe une diminution modérée des taux d'œstradiol libre (ou bio-disponible) (Diapositive 9).

Des études transversales, confirmées par des données plus récentes provenant d'études prospectives, indiquent que les taux circulants d'œstradiol (libre ou bio-disponible) sont associés de façon plus consistante que les taux de testostérone avec la DMO et la perte de masse osseuse chez les hommes âgés (Diapositive 10). Les résultats concernant la relation entre d'une part les taux d'œstradiol et d'autre part les marqueurs biologiques de la résorption et de la formation osseuse, qui sont modérément augmentés chez l'homme âgé, sont plus équivoques.
Il existe également une relation entre taux sérique d'œstradiol et le risque de survenue d'une fracture.

L'ensemble de ces données suggèrent que chez l'homme âgé les estrogènes sont, comme chez la femme, les hormones sexuelles les plus importantes pour le maintien du capital osseux.
En général les études montrent une relation non linéaire entre les taux d'œstradiol et les paramètres osseux ainsi que le risque de fracture, ce qui suggère qu'il existe un seuil minimum d'estrogènes requis pour le maintien optimal de l'intégrité du squelette chez l'homme pendant le vieillissement. Toutefois, il existe aussi des données en faveur d'un rôle pour la testostérone en tant que telle, et non uniquement en tant que précurseur des estrogènes, notamment au niveau du périoste et indirectement, en favorisant le maintien de la masse et de la force musculaire. De plus, certaines données suggèrent que des taux bas de testostérone sont associés à un risque accru de chûtes et de fracture.

Mis à part les hormones sexuelles, la vitamine D, la parathormone et l'axe somatotrope sont les candidats les plus susceptibles d'intervenir dans la physiopathologie de l'ostéoporose sénile (Diapositive 11; Diapositive 12).
Un déficit relatif en vitamine D est fréquent chez les hommes comme chez les femmes âgés. Il n'est donc pas surprenant que plusieurs études suggèrent qu'un tel déficit accompagné d'une hyperparathyroïdie secondaire contribue à la perte osseuse. Des données récentes indiquent ainsi que chez l'homme âgé l'hypovitaminose D s'accompagne d'un risque accru de chute et de fracture.

Quels sont les traitements de prévention des fractures ostéoporotiques chez l'homme âgé ? : Diapositive 13; Diapositive 14; Diapositive 15; Diapostive 16



Influence du déficit en testostérone sur les troubles thymiques et de la cognition
Dr Gabrielle Scantamburlo
Unité de Psychoneuroendocrinologie, Service de Psychiatrie, CHU de Liège, Belgique

Le versant psychologique du déficit androgénique lié à l'âge est décrit par des plaintes au niveau de la sensation de bien-être, avec présence inhabituelle d'anxiété, d'irritabilité, de sautes d'humeur, et parfois associés, des troubles cognitifs et mnésiques. Les similitudes entre ces symptômes psychologiques et ceux causés par l'hypogogonadisme chez l'homme jeune rendent plausible un lien de causalité.
Mais les intrications entre la déficience hormonale et la symptomatologie psychiatrique ou cognitive, explorées aux travers de données actuelles de la littérature, restent obscures.

Les premières études qui se sont penchées sur le rôle de la testostérone dans les états dépressifs ont d'abord examiné l'hypogonadisme et la présence d'une dépression secondaire. Elles se sont ensuite portées sur la présence d'anomalies au niveau de l'axe hypothalamo-hypophyso-gonadique (HHG) dans la dépression majeure et sur l'effet antidépresseur potentiel de la testostérone.

Trois larges études épidémiologiques ont évalué l'association entre l'axe hypothalamo-hypophyso-gonadique et les symptômes dépressifs. Elles révèlent des corrélations éparses entre les taux de testostérone et la dépression. Une interaction significative a été suggérée entre un faible niveau de testostérone, des répétitions de séquence au niveau du gène du récepteur aux androgènes et des scores de dépression. Ce polymorphisme de répétition de triplets CAG constituerait un marqueur trait qui pourrait définir une vulnérabilité où se grefferaient les troubles dépressifs en présence de faible niveau de testostérone.
Seidman et al n'ont, par ailleurs, pas objectivé de relation entre un hypofonctionnement de l'axe HHG et la dépression majeure, mais propose qu'un hypogonadisme lié à l'âge entraîne, avec le temps, l'apparition d'une dysthymie (c'est-à-dire, un syndrome dépressif chronique et léger).
Les patients atteints de dysthymie révèlent des taux de testostérone inférieurs aux patients déprimés majeurs. Il semble que la déficience androgénique soit plutôt associée à de la dysthymie qu'à une dépression caractérisée.
Les études cliniques neuroendocriniennes réalisées chez des patients déprimés comparés à un groupe contrôle sont tout aussi hétéroclites. Les taux de testostérone dans le groupe de patients déprimés se révèlent sont inférieurs soit identiques au groupe contrôle.

Les liens entre troubles cognitifs et testostérone sont tout aussi ténébreux.
De fragiles corrélations ont été suggérées entre les taux de testostérone, les habilités spatiales, la mémoire verbale ou la mémoire de travail. Les études récentesconcluent que les hormones stéroïdiennes sexuelles n'apparaissent pas significativement associées aux fonctions cognitives, avec une exception possible pour la mémoire de travail.
La disparité des résultats indique donc que la relation entre testostérone et troubles dépressifs ou cognitifs est loin d'être démontrée.

Au vu de la littérature, ce manque de relation convaincante renforce l'idée d'une origine multifactorielle où les modalités de décompensation éventuelle s'inscrivent dans le cheminement et l'histoire personnelle de l'individu confronté au middle-age.


Vieillissement métabolique, cardiovasculaire et sexuel de l'Homme : testostérone ou adaptation du style de vie ?
Dr Jacques Buvat
CETPARP. 3 rue Carolus, Lille

Chez l'homme la testostérone circulante, et plus particulièrement ses fractions biologiquement actives, testostérone libre et biodisponible, tendent indubitablement à diminuer avec l'âge (Diapositive 1).
Mais ce déclin est inconstant, au plus partiel, et autant influencé par l'état de santé général de l'individu que par son âge. Quoiqu'il en soit on a incriminé sa responsabilité dans plusieurs composantes du vieillissement, particulièrement la dégradation avec l'âge de l'équilibre métabolique et des santés métabolique, vasculaire et sexuelle.

Ces dernières années l'association entre déficit en testostérone (DT) et résistance à l'insuline, diabète de type 2 et syndrome métabolique est devenue flagrante (Diapositive 2).
Des études prospectives ont particulièrement démontré qu'un taux faible de testostérone (T) prédisait le développement ultérieur d'un diabète ou d'un syndrome métabolique. De même, diabète de type 2 et syndrome métabolique prédisent le développement d'un DT.
Les études transversales suggèrent par ailleurs que tant le DT que le diabète de type 2 et le syndrome métabolique sont associés à une altération de la fonction érectile, avec diminution du flux sanguin pénien.
Par ailleurs quatre études avec groupe témoin récentes suggèrent que le traitement par la testostérone peut améliorer de façon significative équilibre glycémique et résistance à l'insuline (Diapositive 3; Diapositive 4).

On a longtemps pensé que la T était nocive pour le cœur.
Ceci n'est pas confirmé par les études épidémiologiques (Diapositive 5) qui ont cherché à corréler taux de T circulante et maladie cardiovasculaire (MCV). Aucune étude transversale n'a trouvé de corrélation positive entre ces deux paramètres. Au contraire la moitié des études consacrées aux hommes coronariens a trouvé chez eux des taux de T significativement abaissés.
D'autres études ont trouvé des corrélations inverses entre T et diverses autres localisations de l'athérome. De plus, la T semble exercer des effets bénéfiques sur la plupart des facteurs de risques cardiovasculaires classiques.

Ces données ont soulevé l'hypothèse que c'est en fait le déficit en T qui serait nocif pour le cœur.
Cette hypothèse est étayée par plusieurs études interventionnelles avec groupe témoin qui rapportent des effets bénéfiques pour le système cardiovasculaire de l'administration de T (Diapositive 6).
Le fait que la suppression androgénique utilisée pour traiter le cancer de la prostate évolué entraîne rapidement non seulement des troubles sévères du métabolisme glucidique, mais aussi, au moins dans certaines études, une augmentation de la morbidité et de la mortalité cardiovasculaire (CV), est un argument supplémentaire.

Cependant, parmi 18 études de cohorte qui ont examiné de façon prospective les relations entre taux circulant de T et morbidité ou mortalité CV, après ajustement pour les facteurs confondants, 3 seulement ont trouvé des corrélations entre DT et incidence des décès d'origine CV, et 2 autres avec l'incidence de l'insuffisance cérébro-vasculaire. Les 12 dernières n'ont trouvé aucune corrélation entre taux de T en base et développement ultérieur d'une pathologie CV (Diapositive 7).

En conclusion, de nombreuses données suggèrent un impact nocif du DT sur la santé CV de l'homme. Cependant les études longitudinales ne le confirment pas clairement (Diapositive 8).
Les recherches fondamentale et clinique ont montré que les androgènes exerçaient simultanément des effets promoteurs et inhibiteurs des processus athérogènes et inflammatoires au niveau de la paroi artérielle. Il se peut que la résultante de cette myriade d'effets pro et antiathérogènes soit un effet nocif, qui pourrait réduire ou même supprimer le bénéfice vasculaire résultant de l'amélioration des autres facteurs de risque vasculaire. D'autres études prospectives sont nécessaires pour trancher en faveur d'un effet bénéfique, ou simplement neutre, de la testostérone sur la santé vasculaire de l'homme. Mais l'hypothèse d'un effet globalement nocif semble pouvoir d'ores et déjà être écarté.

Les résultats actuels des études randomisées, en double insu contre placebo, de traitement par la T d'hommes de plus de 45 ans, ne montrent pas d'augmentation importante des effets indésirables CV. A l'exception d'une augmentation significative de la polyglobulie, qui, si elle était négligée, pourrait augmenter le risque de thrombose vasculaire.


Une relation entre DT et déclin du désir sexuel chez le sujet âgé parait plausible selon les rares données épidémiologiques dont on dispose (Diapositive 9).

Par contre, l'hypothèse d'une relation directe DT- détérioration des érections "sexuelles" est plus discutable. Rares sont en effet les études qui ont trouvé chez le sujet âgé des corrélations entre T et érections qui aient persisté après ajustement pour l'âge.
De plus, si 2 méta-analyses des essais cliniques contre placebo ont confirmé un effet significatif du traitement par la testostérone sur le désir et les érections des hommes de tout âge dont la T basale était inférieure à 3.5 ng/ml (Diapositive 10), les effets d'un tel traitement se sont avérés décevants lorsqu'on l'a appliqué aux hommes de plus de 50 ans consultant pour dysfonction érectile (DE) chez qui les explorations ont identifié un DT. La proportion de ceux qui sont franchement améliorés par la seule T ne dépasse par un tiers.
Plusieurs raisons peuvent rendre compte de cette discordance avec les résultats des méta-analyses déjà citées: le DT des hommes consultant principalement pour DE n'est souvent que minime et bien inférieur à celui de la majorité des études incluses dans ces méta-analyses.
Le DT peut aussi dans certains cas constituer plus une conséquence que la cause de la DE.
Surtout chez ces hommes âgés qui consultent pour DE et présentent un DT, l'association d'anomalies vasculaires est très fréquente et peut empêcher l'amélioration des érections sous l'effet de la seule T.
En tel cas l'association d'un Inhibiteur de la Phosphodiestérase de type V (IPDE5) sera nécessaire, et il est important de signaler que ce type de médicament n'est souvent efficace qu'à condition d'un taux circulant minimum de T d'environ 3 ng/ml.

Mais il se peut aussi que l'une des principales causes de la mauvaise réponse à la T chez les hommes âgés avec DT soit que ce traitement soit intervenu trop tard, après que le DT ait endommagé l'endothélium, puis la paroi vasculaire par l'intermédiaire de ses effets nocifs sur la résistance à l'insuline et l'équilibre métabolique (Diapositive 11).
Ce d'autant plus que chez les hommes avec DE de plus de 50 ans, le DT est corrélé à l'obésité qui renforce les éventuelles conséquences métaboliques nocives de la carence en T (Diapositive 12) et, dans les études prospectives, prédit non seulement le DT, mais aussi la DE. Quoique plausible, cet impact indirect du DT lié à l'âge sur la fonction érectile reste à confirmer. A l'évidence bien d'autres altérations endocriniennes et métaboliques liées à l'âge et à la surcharge pondérale qui l'accompagne souvent peuvent tout autant être en cause.

L'influence du style de vie sur le développement des maladies métaboliques, y compris la simple obésité, et de la maladie CV n'est plus à démontrer (Diapositive 13).
Le bénéfice des modifications de la composition corporelle (diminution de la masse grasse et augmentation de la masse musculaire) sous l'effet d'aménagements diététiques (Diapositive 14) et d'une augmentation de l'activité physique (Diapositive 15) est également établi, au moins chez les sujets diabétiques.
Certaines études ont observé sous l'effet de ces changements, une augmentation des taux circulants de T en plus du bénéfice métabolique escompté.
Ce n'est que récemment que les effets de la modification du style de vie ont été testés chez des hommes d'âge mûr qui souffraient à la fois de DE et de troubles métaboliques. Pourtant, depuis la MMAS plusieurs études épidémiologiques prospectives avaient montré que même débuté tard, l'exercice physique régulier diminuait de 25 à 50% le risque de développer une DE. Ces essais ont montré des résultats encourageants, mais beaucoup moins rapides et spectaculaires que ceux des IPDE5 dont une étude avec groupe témoin suggère cependant que les changements de style de vie augmentent l'efficacité. Quelques études récentes suggèrent également que ces changements de style de vie potentialisent les effets du traitement par la T tant sur le poids et les paramètres métaboliques que sur la fonction érectile.

A l'évidence, même si ces mesures ont des effets moins spectaculaires que ceux de certains traitements pharmacologiques, elles devraient être recommandées en première intention à tous les sujets vieillissants en surpoids, quelle que soit leur plainte fonctionnelle dans la perspective de préserver autant que faire se peut leur état métabolique et vasculaire, sinon même sexuel.



Jan-Marc Kaufman (Gand Belgique), Gabrielle Scantamburlo (Liège Belgique), Jacques Buvat (Lille)
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Dernière mise à jour : 04-06-2010
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