Le GEMVI dans les congrès

Ménopause et vieillissement hormonal. Actualités 2010

Session du 04 juin 2010

Prise en charge de la femme âgée (en dehors de la situation de la femme « fragile »)
Dr Florence Trémollieres
Centre de Ménopause, Hôpital Paule de Viguier
CHU de Toulouse, Toulouse



L'espérance de vie de la femme française à sa naissance est actuellement de 84,5 ans. Elle augmente d'année en année, même si depuis 2004, il existe une certaine tendance à son ralentissement (Diapositive 1).

Cette plus grande longévité s'accompagne de maladies chroniques et de maladies associées au vieillissement, comme la démence, les maladies cardio-vasculaire et l'ostéoporose, ainsi que d'un risque de détérioration de la situation socio-économique personnelle. Les cancers gynécologiques (sein, endomètre) et digestifs (colon), comme la déhiscence des tissus conjonctifs avec une plus grande fréquence des troubles de la statique pelvienne sont également des pathologies présentes chez la femme âgée.
Il est clair qu'un vieillissement « réussi » ne peut se concevoir qu'en limitant l'émergence et l'impact de ces différentes maladies, de manière à conserver une qualité de vie tant au plan physique, psychique, mais également personnel et social la plus optimale possible (Diapositive 2). Nous n'aborderons pas la situation de la personne déjà fragile chez laquelle la priorité est de freiner la perte d'autonomie fonctionnelle attribuable aux maladies chroniques et de retarder l'apparition de la dépendance.

Si ces différentes pathologies du vieillissement sont fréquentes chez les sujets âgés des deux sexes, de plus de 65 ans, il existe à facteurs de risque équivalents, un sex-ratio féminin prépondérant.
Celui-ci a conduit à souligner le rôle délétère de la carence estrogénique prolongée de la phase post-ménopausique et cette notion a longtemps été mise en avant pour justifier la poursuite du traitement hormonal de ménopause (THM) au long cours.

Actuellement, ce postulat n'a plus lieu d'être, même si beaucoup d'études épidémiologiques d'observation continuent d'étayer les bénéfices d'un THM prolongé en prévention de l'infarctus du myocarde ou des troubles cognitifs.
Néanmoins, si un tel impact positif ne pas être totalement exclu, il ne pourrait concerner qu'un THM initié en début de ménopause, ce qui exclut la possibilité de le débuter chez la femme âgée pour le seul motif de la prévention secondaire de ces affections (Diapositive 3).

De même, la DHEA et les différents suppléments multi-vitaminiques ou en oligo-éléments (Diapositive 4) n'ont pas fait la preuve de leur intérêt et de leur efficacité préventive.

Le dépistage et l'éviction des facteurs modifiables du risque cardio-vasculaire restent une priorité compte tenu de la fréquence de l'athérosclérose, qui sous-tend la moitié des causes de décès au delà de l'âge de 65 à 70 ans (Diapositive 5).

Des règles hygiéno-diététiques appropriées, notamment au plan alimentaire en limitant les apports caloriques et en augmentant les apports en anti-oxydants et en acides gras oméga 3 (Diapositive 6), tout comme la promotion d'une activité physique régulière apparaissent des éléments importants.
Outre leur bénéfice au plan cardio-vasculaire, ces mesures ont été associées à une moindre fréquence du cancer du sein, de l'ostéoporose (Diapositive 7) et de dégradation des fonctions cognitives (Diapositive 8).

La supplémentation en vitamine D après 65 ans (hors contre-indication) tend également à être de plus en plus préconisée, pour ses effets en prévention de la perte osseuse (du fait de la fréquence de l'hyperparathyroïdie secondaire chez les sujets âgés (Diapositive 9), mais également des chutes (Diapositive 10) (et peut-être pour ses bénéfices cardio-vasculaires).

Chez la femme à haut risque fracturaire, notamment chez celles qui ont déjà présenté des fractures par fragilité, les bisphosphonates ou le ranélate de strontium ont été associés à une réduction significative de la récidive fracturaire, mais également pour certains, de la mortalité associée (Diapositive 11; Diapositive 12).

Enfin, les personnes âgées qui participent à des activités sociales semblent généralement en meilleure santé que les autres. Diverses études ont mis en évidence un plus faible taux de mortalité chez celles qui s'adonnent à des activités régulières, qu'elles soient religieuses, récréatives ou sociales.

Au total, les mesures de prévention doivent demeurer un objectif de première intention chez la femme âgée (Diapositive 13).
La longévité exceptionnelle de certaines populations (ile d'Okinawa, par exemple) résulterait d'un ensemble de facteurs favorables qui ne se résumerait pas au seul patrimoine génétique (Diapositive 14).
La conjonction d'un environnement protégé, d'un mode de vie comprenant des habitudes alimentaires, des apports caloriques faibles, des activités physiques et une philosophie de vie minimisant le stress, favorisant le soutien familial et accordant une grande place aux contacts sociaux pourrait expliquer cette exception dans ces populations.


Prédiction du risque de cancer du sein. Place de la génomique et de la protéomique
Pr Thierry Maudelonde
Laboratoire de Biologie cellulaire et Hormonale, Hôpital Arnaud de Villeneuve
CHU Montpellier, Montpellier


Il y a quelques années, prévenir et guérir le cancer ressemblait à vouloir trouver une solution à la quadrature du cercle.
Les progrès réalisés dans la connaissance de la biologie cellulaire et l'apparition de nouvelles technologies nous laissent espérer la maîtrise si ce n'est la guérison des cancers.
Nous savons désormais que le cancer est une maladie du génome qui entraîne des anomalies du transcriptome et du protéome que l'on peut détecter. Toute personne possède des cellules cancéreuses très tôt dans la vie mais il faut des conditions particulières pour qu'une tumeur maligne se développe.
Le tissu péritumoral, l'hérédité et le vieillissement jouent un très grand rôle dans sa formation et sa progression.
Les techniques développées récemment (Diapositive 1), telles que l'expression différentielle de l'ADN (CGH array) et les microarrays d'ADN permettent mesurer simultanément des milliers d'ARN messagers dans des cellules ou des tissus. Ceci fournit une nouvelle approche des interactions complexes qui sont à la base du fonctionnement normal et pathologique d'un tissu.

Mais en dépit d'avancées significatives, nos connaissances restent encore parcellaires et les retombées pratiques de ces recherches dans le domaine du dépistage, du diagnostic, du pronostic ou des traitements sont encore trop limitées.

De nombreuses signatures génétiques des cancers (Diapositive 2) ont vu le jour mettant en exergue que le phénotype tumoral est du à l'altération de familles de gènes appelées cluster qui différent d'un tissu à l'autre et parfois même d'un individu à l'autre pour un même tissu. Ce dernier phénomène est amplifié par l'instabilité du génome qui est une des caractéristiques de cette maladie et associée à une perturbation de la méthylation du génome.

Pour l'instant, aucune de ces signatures n'a montré son utilité dans les indications thérapeutiques.

L'actuelle méconnaissance des relations existantes entre les différentes voies métaboliques de la cellule normale et qui sont probablement variables d'un tissu à l'autre, rend encore difficile l'interprétation des données de la génomique et une prédiction de cancérogenèse fiable.
Un gros travail de modélisation et de traitement bio-informatique est encore nécessaire afin de mieux interpréter ces signatures génétiques. La détection de la perturbation de certaines voies métaboliques (voie des stéroïdes, celle des facteurs de croissance…) a permis de montrer l'intérêt de cibler le traitement sur une protéine surexprimée ou amplifiée. La génomique (Diapositive 3; Diapositive 4) a donc apporté beaucoup mais la fonction est classiquement au niveau de la protéine et un grand nombre d'études actuelles portent sur la protéomique.

Les développements récents dans la séparation des protéines, l'analyse des modifications post-traductionnelles et la protéomique à haut débit et des protéines arrays marquent le début de l'ère post-génomique.
L'avènement récent de nouveaux outils de protéomique, faisant appel à des techniques de biopuces à protéines, a totalement modifié les perspectives dans ce domaine et a permis l'émergence du concept de profil d'expression protéique, véritable signature moléculaire de la tumeur.
L'étude du protéome et du transcriptome de cancers ayant un phénotype clinique bien précis nous permet progressivement de mieux comprendre le fonctionnement de la cancérogenèse. Ainsi le rôle de cellules souches cancéreuses, de l'altération de gènes suppresseurs, de l'hypoxie… commence à être mieux appréhendé.

Une dernière révolution dans nos connaissances est la découverte que certains ARNs de petite taille, les microARNs, pourraient avoir des fonctions biologiques majeures, en particulier, dans la constitution de la chromatine (Diapositive 5). Leur expression serait modifiée lors des cancers (Diapositive 6). Ainsi la recherche de marqueurs biologiques spécifiques d'un cancer ou des états tissulaires à risque de cancer se développe sur plusieurs axes que nous évoquerons.

En particulier, sur le plan international, un des axes majeurs de la recherche en cancérologie est celle d'un test biologique atraumatique permettant de dépister un cancer ou une forte prédisposition à faire un cancer et d'évaluer son agressivité (Diapositive 7).


La prise en charge de la ménopause en 2010 reste l'objet de controverses
Pr Patrice Lopes, Président du GEMVi
Service de Gynécologie Obstétrique et Médecine de la Reproduction
CHU de Nantes, Nantes



Les 8 dernières années ont été marquées par la polémique concernant le traitement hormonal de la ménopause (THM).
Les actualités concernant la prise en charge de la ménopause ne peuvent donc pas ne pas intégrer cette période récente de contestation ou 2 courants continuent de s'affronter.

1/ les partisans du THM soulignant les limites de la validité externe de l'étude prospective randomisée WHI (Diapositive 1).
L'âge moyen des femmes incluses étaient de 63 ans, donc trop élevé avec une pathologie médicale présente trop fréquente. Le progestatif, l'acétate de medroxyprogestérone (MPA) utilisé est connu dans le modèle de Clarkson comme le moins favorable pour la prévention de l'athérosclérose. La voie orale du THM augmente le risque thrombo-embolique.
Les partisans du THM ont donc rappelé :
- Que la WHI avait été présenté dans la presse essentiellement avec ses risques sans rappeler les bénéfices (prévention primaire de l'ostéoporose, prévention des fractures, diminution du risque de cancer du colon)
- L'intérêt du THM à la "Française" fondé sur l'administration transdermique ou percutanée du 17ß-estradiol associé à la progestérone ou à son isomère la rétrogestérone n'a pas été souligné. L'étude épidémiologique de l'éducation nationale (E3N) venant conforter ces opinions favorables.
- La ré-analyse de la WHI consacrée aux femmes de 50 à 60 ans ou la balance penche de façon évidente du coté des bénéfices avec la création du concept de la « fenêtre d'intervention ».

2/ Les opposants du THM rappellent (Diapositive 2):
- Que seules les études prospectives, randomisées en double aveugle contre placebo sont dignes d'être retenues pour l'analyse scientifique.
- Que les effets délétères (risque de cancer du sein, risque thrombo-embolique, d'AVC et de démence) ne sont pas contrebalancés par les effets bénéfiques pour une population de femmes ménopausées en bonne santé.
- Que les leaders d'opinion intervenants sur le sujet sont presque tous experts auprès de l'industrie pharmaceutique et qu'à ce titre, ils ont des conflits d'intérêt pas toujours rappelés dans leurs publications.
Jan Schifren vient très récemment de préciser le rôle du THM dans la prise en charge de la ménopause et son article tire des conclusions proches des recommandations de la HAS.

De nombreuses questions continuent à se poser :
Faut-il limiter les conclusions pour l'utilisation des THM à partir des seules études WHI et MWS ?
Il nous semble indispensable d'affiner ces conclusions. Nous rappellerons que les études post-hoc issues de la WHI, en particulier celles s'intéressant à la fenêtre d'intervention thérapeutique, soulignent l'intérêt du THM en début de ménopause et donc globalement, pour les femmes de 50 à 60 ans.

Les études françaises (cas-témoins et de cohortes) ont soulignées l'intérêt de l'administration non orale de l'estradiol. Elles ne sont pas prospectives randomisées, mais cet argument justifie-t-il de ne pas les intégrer dans notre calcul de risques du THM ?

Plusieurs études récentes insistent sur les effets différents des molécules de progestatifs. Nous rappelleront la nécessaire évaluation des effets tissulaires de chaque molécule. Ne faut-il pas reconsidérer chacune d'entre elles comme un modulateur des récepteurs aux stéroïdes et évaluer ses propres conséquences ? L'étude de Lyytinen H en est un bon exemple pour le risque de cancer du sein.

De nouveaux traitements vont, n'en doutons pas, permettre d'améliorer encore la balance bénéfice/risque en terme de prévention des fractures, de l'athérosclérose ou de la démence. Avec le vieillissement, la prévention des cancers et des AVC seront au centre de nos préoccupations.

Les associations SERMs et estrogènes donnent de nouveaux espoirs comme l'avènement en thérapeutique des modulateurs des récepteurs progestéroniques. Les médicaments issus de la biologie moléculaire et du génie génétique vont modifier la pharmacopée.

En conclusion, l'évolution de l'espérance de vie et l'objectif de prévention des handicaps reste d'une grande actualité.
Au delà des simples conseils hygiéno-diététiques et des polémiques sur le THM, le rôle du médecin est résolument tourné vers la prise en charge de la personne, le dépistage individuel des risques.
La notion de contrat thérapeutique avec chaque patiente ne peut reposer que sur une confiance mutuelle, une évaluation personnalisée des risques, une information responsable sur les thérapeutiques. Cela demeurera toujours notre actualité.



Pierre Marès (Nîmes), Florence Trémollieres, Thierry Maudelone, Patrice Lopès
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Dernière mise à jour : 04-06-2010
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