Le GEMVI dans les congrès

Association SERMs et estrogènes : le futur du traitement hormonal de ménopause ?

Session du 08 octobre 2010

Dans la quête du traitement hormonal idéal pour la femme ménopausée, la question d'une association entre un SERM et un estrogène a rapidement été soulevée. Ce concept est développé sous la terminologie de TSEC pour Tissue-Selective Estrogen Complex.

Dans cette optique, une telle association devrait conserver les effets positifs des estrogènes dans la correction des symptômes du climatère et dans la prévention de l'atrophie vulvo-vaginale tout comme dans celle de l'ostéoporose, de ceux des SERMs dans la prévention du risque de cancer du sein tout en étant neutre, voire favorable au plan cardio-vasculaire et sur la sphère pelvienne.

Il apparaît en fait que l'impact sur la sphère pelvienne et notamment sur l'endomètre représente le principal élément limitant à ce type d'association.
En effet, une grande majorité des SERMs qui ont fait l'objet de grand programme de recherche au cours de ces dernières années ont vu leur développement interrompu en phase II ou III en raison d'effets secondaires à type d'hyperplasie de l'endomètre, d'une augmentation de la fréquence des infections urinaires, d'une congestion pelvienne avec leucorrhées ou des prolapsus pelviens. C'est en particulier le cas des dérivés du triphényléthylène, dont le chef de file est le tamoxifène (cf. infra) ou de certains benzopyranes.

I – TSEC associant raloxifène et estrogènes :

Seuls deux essais thérapeutiques ont évalué les effets de l'association du raloxifène (RLX) et d'un estrogène essentiellement sur les symptômes du climatère et la tolérance endométriale.

1. Dans un 1er essai de 52 semaines, les effets du RLX, 60 mg/j associé au 17béta-estradiol par voie orale à la posologie de 1 mg/j (RLX+E2) ont été comparé à ceux du RLX seul chez 83 femmes (Stoval DW, 2007).

Le nombre de bouffées vaso-motrices (BVM) de même que la fréquence des sueurs nocturnes étaient significativement diminués dans le groupe RLX+E2 alors que ces paramètres étaient inchangés chez les femmes randomisées pour le RLX (Diapositive 1).

En termes de tolérance endométriale, il existait par contre une augmentation de l'épaisseur de l'endomètre de +0,55 mm à 12 semaines et de +0,77 mm à 52 semaines dans le groupe RLX+E2 alors que la variation était de -0,17 mm et de -0,16 mm dans le groupe RLX seul (Diapositive 2).
Trois femmes dans le groupe RLX et 12 dans le groupe RLX+E2 avaient une augmentation significative de l'épaisseur de l'endomètre avec à la biopsie faite à 52 semaines des lésions d'hyperplasie avec atypies cellulaires chez 2 femmes du groupe RLX+E2.

2. Des résultats comparables tant en termes d'efficacité pour la correction des BVM que de tolérance endométriale (Diapositive 3) ont été rapportés par Davis et al (2004) avec l'association RLX et estradiol transdermique (TTSE2) à la posologie de 25 µg/j.

Ces résultats témoignent d'un effet positif de l'association RLX et estrogènes pour corriger de manière significative les symptômes du climatère. Ils soulignent également que le RLX ne permet pas, à la posologie de 60 mg/j, de s'opposer aux effets de stimulation de l'endomètre des estrogènes, même à faible dose. Il paraît donc peut probable que ce type de TSEC puisse être utilisé chez la femme ménopausée essentiellement du fait du risque endométrial associé.


II – TSEC associant bazedoxifène et estrogènes :

De tous les nouveaux SERMs qui ont été évalué pour la prévention de l'ostéoporose post-ménopausique, le bazédoxifène est celui qui apparait le plus prometteur pour ce type d'association du fait de l'absence de tout effet agoniste des estrogènes sur l'endomètre et la sphère pelvienne, voire même d'un effet antagoniste.

Nous disposons actuellement des résultats de 3 essais cliniques de phase III avec comme pour objectif, le contrôle des manifestations climatériques, la qualité de vie, la tolérance endométriale et métabolique et la prévention de l'ostéoporose.

Le plus important d'entre eux (essai SMART-1 pour Selective Estrogen Menopause and Response to Therapy) a inclus 3 397 femmes ménopausées qui ont été randomisées pour recevoir soit le BZA, à différentes doses (10, 20 ou 40 mg/j) et en association avec 0,45 mg/j ou 0,625 mg/j d'estrogènes conjugués équins (ECE), soit le raloxifène ou un placebo pour une durée de 2 ans.
L'objectif principal concernait la tolérance endométriale et les objectifs secondaires, les symptômes vasomoteurs, l'atrophie vaginale, la qualité de vie, différents paramètres de tolérance métabolique et la prévention de la perte osseuse.

Par ailleurs, 2 autres essais d'une durée moindre, de 12 semaines, ont précisé l'efficacité de l'association BZA (20 mg) + ECE (0,45 ou 0,625 mg) sur différents indices de qualité de vie et sur le contrôle des bouffées vaso-motrices (BVM) (SMART-2) chez des femmes symptomatiques (minimum de 50 BVM à l'inclusion) et sur la correction de l'atrophie vaginale préexistante (SMART-3).

II.1. Association BZA/ECE et qualité de vie :

Dans l'étude SMART-1 (Lobo RA, 2009), toutes les combinaisons BZA/ECE ont montré une supériorité par rapport au placebo pour diminuer le nombre et l'intensité des BVM (Diapositive 4).
C'est avec les doses de BZA de 20 mg/j ou de 10 mg/ (en association avec des doses d'ECE de 0,45 ou de 0,625 mg/j) que l'efficacité apparaissait la meilleure avec un maintien de l'efficacité au cours des 2 ans de l'étude. Par contre, l'efficacité était moindre avec la dose de BZA de 40 mg/j (quelle que soit la dose d'ECE).

Dans l'essai SMART-2 (Pinkerton JV, 2009) qui concernait des femmes très symptomatiques (au moins 50 BVM/semaine à l'inclusion), il existait également une diminution significative de la fréquence et de la sévérité des BVM chez les femmes traitées.
De plus, tous les paramètres témoignant de la qualité du sommeil étaient améliorés avec les associations BZA/ECE par rapport à l'inclusion et en référence au placebo (p<0,01). De même, après 12 semaines, tous les scores de qualité de vie au plan psycho-social, physique et sexuel (Lobo RA, 2009; Utian W, 2009) étaient meilleurs chez les femmes traitées que chez celles recevant le placebo.

Dans l'essai SMART-3 (Kagan R, 2010) qui s'adressait à des femmes présentant déjà des lésions d'atrophie vaginale modérées ou sévères, une augmentation significative de la proportion de cellules superficielles a été observée avec l'association BZA (20 mg) + ECE (0,45 ou 0,625 mg). Il existait chez les femmes traitées une amélioration de la sècheresse vaginale et de la lubrification vaginale, mais pas des symptômes d'irritation ou de grattage. Des résultats comparables avaient également été rapportés dans l'étude SMART-1 (Diapositive 4)


II.2. Association BZA/ECE et tolérance endométriale :

Dans l'essai SMART-1 (Archer DF, 2009), le profil de saignement était comparable chez les femmes ayant reçu le BZA à la posologie de 20 ou de 40 mg/j (quelle que soit la dose associée d'ECE) que chez celles du groupe placebo ou raloxifène après 12 et 24 mois de traitement.

A 12 mois, moins de 1% d'hyperplasie endométriale a été retrouvée pour toutes les associations BZA/ECE, quelle que soit la dose, à l'exception de l'association BZA (10 mg)/ECE (0,625 mg), avec 13 cas d'hyperplasie (8,1%). Des résultats identiques étaient observés à 24 mois (Diapositive 5).
Par rapport à l'inclusion, l'augmentation moyenne de l'épaisseur de l'endomètre pour les doses de BZA de 20 mg et de 40 mg était < 1 mm, de manière comparable aux groupes placebo et raloxifène.
Aucune modification du volume ovarien n'a été retrouvée dans les différents groupes de traitements avec un total de 18 kystes de plus de 20 mm de diamètre, également répartis. Aucune différence n'a été notée en ce qui concerne l'évolution des FCV, le pourcentage de dysplasie ou de polype du col.


II.3. Association BZA/ECE et prévention de la perte osseuse post-ménopausique :

L'évolution densitométrique ainsi que celle des marqueurs du remodelage osseux a été étudiée dans l'étude SMART-1 (Lindsay R, 2009).
Toutes les combinaisons BZA/ECE étaient associées à une augmentation significative de la DMO lombaire, avec une tendance à une réponse dose-dépendante des ECE (Diapositive 6).
Des résultats comparables étaient retrouvés pour l'évolution de la DMO à la hanche.
A 12 mois, la diminution moyenne des taux d'ostéocalcine et de CTX était significativement plus importante dans les groupes BZA/ECE (-25 à -30% et -41 à -51%, respectivement pour les 2 marqueurs) que dans les groupe placebo (-0.6% et -4.5%) et raloxifène (-18% et -33%).

Au total, l'association bazedoxifène et estrogènes conjugués équins apparaît offrir des perspectives intéressantes pour la prise en charge de la femme ménopausée (Diapositive 7).

La question essentielle reste celle de la tolérance à long terme tant au plan de l'endomètre que et surtout, mammaire.
Dans l'essai SMART-1, la tolérance mammaire était comparable dans les bras de traitement BZA/ECE et dans les groupes placebo ou raloxifène. Aucune donnée sur l'incidence du cancer du sein n'est néanmoins actuellement disponible.
De même, compte tenu des différences potentielles en termes de risque de cancer du sein entre ECE et 17béta-estradiol, il n'est pas certain que les résultats obtenus avec les associations BZA/ECE puissent être extrapolés aux autres molécules d'estrogènes.
La question de la tolérance vasculaire et notamment du risque thrombo-embolique veineux doit également être soulevée, compte tenu de l'augmentation de ce risque aussi bien avec les SERMs, qu'avec les estrogènes par voie orale.

De manière un peu surprenante, aucune différence en termes d'accident thrombo-embolique veineux (RR = 0,48 [IC 95% 0,005-4,66], avec 2 cas dans les groupes BZA/ECE et 1 dans le groupe placebo) ou cardio-vasculaire (incidence < 1%) n'a été rapportée dans l'étude SMART-1. Il faut néanmoins noter que cette étude ne permettait pas de répondre spécifiquement à ce type de question.


Florence Trémollieres (Toulouse)
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