Le GEMVI dans les congrès

Pathologie Mammaire et Ménopause

Session du 13 mai 2011

Dépistage du cancer du sein : intérêt et limites
Dr. Michel Deghaye (Lieusaint)


Les femmes de plus de 50 ans sont régulièrement sollicitées en France pour faire un dépistage du cancer du sein. Le but de ce dépistage est de détecter des cancers du sein chez des femmes asymptomatiques, au moyen de la mammographie qui reste l'examen de référence. Chez la femme, le cancer du sein est le plus fréquent des cancers (52 000 nouveaux cas en 2009) et il est responsable du taux de mortalité par cancer le plus élevé (12 000 décès en 2009).

Plus de 53 % des femmes de la classe d'âge ont bénéficié en 2009 du programme de dépistage organisé (DO) du cancer du sein (InVS). Ce programme, généralisé en France depuis 2004, prévoit une mammographie tous les deux ans, entre 50 et 74 ans. Le taux de cancers détectés dans le programme reste élevé, entre 6 et 7 pour 1000 femmes dépistées.
En dehors de ce programme national, les femmes peuvent aussi bénéficier en France, d'un dépistage individuel (DI), sur prescription de leur gynécologue ou de leur médecin traitant. Cette modalité de dépistage devrait être plus rare, indiquée en cas de facteurs de risque personnels ou familiaux. Pour mémoire l'examen est identique dans le DO ou le DI pour la mammographie comme pour les examens complémentaires (échographie par exemple)

Que ce soit en DO ou en DI, deux intérêts majeurs sont reconnus en faveur du dépistage même s'ils sont parfois discutés.
- Premièrement, la réduction de la mortalité spécifique par cancer du sein : elle est incontestable même si elle paraît plus faible que prévue initialement lors de la mise en place des programmes. Elle est en France de l'ordre de 10 à 15 % en 10 ans (1995 -2005) alors que dans le même temps, on constate une augmentation importante de l'incidence (23%).
- Deuxièmement, la diminution de la morbidité : c'est un élément positif essentiel du dépistage qui permet de découvrir des lésions de plus petite taille, plus localisées et pouvant donc bénéficier de traitements moins agressifs.

Plusieurs intérêts incombent au seul programme de dépistage organisé.
La gratuité de l'examen est un atout essentiel pour un nombre croissant de femmes de milieux défavorisés, notamment en raison du coût des assurances complémentaires.
La deuxième lecture permet de rattraper entre 6 et 10% des cancers selon les départements. L'évaluation constante du programme favorise, dans l'intérêt des femmes, la modification de certaines pratiques et l'amélioration des systèmes de mammographie. Dans ce sens, la sensibilisation et la formation des professionnels surtout radiologues ont entrainé une amélioration importante de leur pratique médicale.
Un contrôle de qualité du matériel conforme aux normes européennes a été mis en place sous l'impulsion du DO.
Les effets délétères du dépistage doivent être toujours à l'esprit des médecins concernés même s'ils n'en remettent pas en cause l'intérêt et la finalité.

Les surdiagnostics conduisent à découvrir des tumeurs qui ne se seraient pas exprimées en l'absence de dépistage (et qui génèrent donc des sur-traitements). On ne peut que souligner l'impact sociétal de la découverte d'un cancer (vie professionnelle, accès au crédit..) et le retentissement sur la qualité de vie des patientes.
Les faux positifs entrainent des examens complémentaires et du stress chez des femmes qui n'ont pas de cancer.
Le risque radique, parfois avancé, est négligeable avec les appareillages actuels et le contrôle de qualité drastique qui est appliqué pour l'ensemble de la chaine mammographique.

Les faux négatifs du dépistage par mammographie sont inhérents à la technique mais sont minorés par l'impact positif de la deuxième lecture. L'échographie sur mammographie négative permet de rattraper un certain nombre de cancers, dans une proportion relativement faible au regard du nombre de cancers découverts en mammographie. L'échographie ne doit pas être réalisée systématiquement en cas de mammographie non suspecte et rester réservée aux seins denses ou de lecture difficile.
Le dépistage par IRM est maintenant préconisé pour les femmes à haut risque en association avec la mammographie, après 30 ans.
Il incombe aux médecins prescripteurs, effecteurs ou organisateurs du dépistage de bien connaitre les avantages et les inconvénients du dépistage et d'en informer autant que possible les femmes intéressées.

Une des problématiques actuelles est le taux de participation au dépistage organisé.
Cette problématique est clairement définie dans le plan Cancer 2009 – 2013 (mesures 14 à 16). Le taux actuel de participation au programme organisé, 52%, reste limité au regard des préconisations françaises et européennes, 70 %, pourcentage à atteindre pour amplifier l'efficacité du programme et partager les coûts induits supportés par la collectivité.
Le recrutement des populations non-participantes à un dépistage, quel qu'il soit, est une préoccupation majeure de santé publique. Cette tâche difficile et de longue haleine est du ressort des institutions nationales (INCA ) et des structures de gestion départementales.
Par ailleurs la place du dépistage individuel dans la tranche d'âge doit être reprécisée et explicitée aux professionnels concernés, radiologues, gynécologues et médecins traitants. Les difficultés de l'estimation du risque dans la pratique quotidienne, fonction des antécédents personnels ou familiaux, reste un des freins à l'inclusion de femmes dans le DO.

Les pratiques de dépistage sont en constante évolution en France depuis quelques années et l'implication des professionnels est indispensable pour leur réussite. Il n'est pas acceptable que les gynécologues puissent être parfois exclus de la prise en charge de leur patiente après un dépistage d'autant plus s‘il est positif.

La place essentielle des gynécologues dans le dispositif doit être réaffirmée, afin que la mammographie de dépistage ne soit pas qu'un simple examen de santé publique mais s'intègre pleinement dans la consultation de gynécologie, dans une approche globale de la santé de la femme.


Imagerie mammaire : exigences et limites
Dr. Anne Tardivon (Paris)


Pour consulter le diaporama d'Anne Tardivon, cliquer sur ce lien

La mammographie reste le pilier de l'imagerie mammaire que l'on se trouve en situation de dépistage ou en situation diagnostique (examen clinique anormal, lésion infra- clinique en mammographie).
Le contrôle qualité obligatoire pour tous les appareils et la formation des radiologues dans le cadre du dépistage organisé a clairement amélioré la qualité technique des clichés ainsi que leur lecture.

L'échographie ne devrait pas être prescrite de manière systématique lors d'un dépistage (patiente asymptomatique) ; seuls les seins denses (18% de seins de densité types 3 et 4 dans la tranche d'âge du dépistage organisé 50-74 ans) ou les patientes avec prothèses peuvent justifier de son intérêt potentiel en cas de mammographie normale (perte de sensibilité, zones non explorées en cas de prothèses).

En situation diagnostique, les clichés mammographiques complémentaires et l'échographie vont permettre dans la grande majorité des cas de classer l'anomalie détectée lors du dépistage (catégories BI-RADS de l'ACR) et de proposer une conduite-à-tenir.

Dans le cadre d'un bilan diagnostique :
- un cliché en profil strict est utile (topographie) et des incidences « trichés » doivent permettre de localiser des lésions de siège excentré ou profond,
- des clichés en agrandissement géométrique de face et de profil sont indispensables dans le bilan d'un foyer de calcifications,
- des clichés en compression localisée (agrandis ou non) sont à effectuer dans l'exploration des petites masses (risque d'échec de l'échographie), des asymétries focales de densité et des distorsions architecturales.
- L'échographie vient le plus souvent compléter le bilan (masses, asymétries focales, calcifications dans un sein dense) et l'exploration de l'aisselle doit faire partie du bilan d'une masse typiquement maligne (catégorie ACR5).

L'IRM est souvent prescrite pour résoudre des problèmes alors que le bilan standard est incomplet.
Ses indications ont été précisées dans de nombreuses recommandations internationales et l'HAS a publié en 2010 des recommandations dans le cadre du bilan d'extension locale des cancers du sein.
L'IRM doit répondre à une question précise et le radiologue l'effectuant doit disposer des informations cliniques et de l'imagerie standard lors de son interprétation. Il est souhaitable qu'un compte-rendu de synthèse de l'ensemble des données d'imagerie soit effectué afin que le correspondant clinicien est un compte-rendu unique et une conduite-à-tenir univoque. Ceci pose le problème du degré d'expertise des radiologues prenant en charge certains sous groupes de patientes telles que les femmes à haut risque familial et les femmes avec un diagnostic de cancer du sein.

Il est important de souligner que l'IRM en cas de cancer, et malgré sa forte sensibilité, ne réduit pas de manière significative le taux de ré-interventions chirurgicales (essais prospectifs COMICE et MONET), mais au contraire augmente significativement le taux de mastectomies et le délai de prise en charge. Ainsi, il est important qu'une information claire sur les avantages et les inconvénients de l'IRM soit fournie aux patientes dans un tel contexte clinique.

Les exigences et les limites des différentes techniques d'imagerie seront présentées à partir de cas cliniques.


Prévention et risques lliés aux traitements hormonaux et non hormonaux : mythe ou réalités?
Pr. Anne Gompel (Paris)


Pour consulter le diaporama d'Anne Gompel, cliquer sur ce lien

Comment interpréter les données des études épidémiologiques qui ont pris récemment un poids très important dans ce que l'on considère comme l'evidence base medicine, c'est à dire la preuve la plus forte de vraisemblance scientifique ?

Si on applique à la lettre ces données le sur-risque de cancer du sein associé au traitement de ménopause (THM) peut être questionné… Le gold standard sont les études randomisées double aveugle contrôlées.
Et pourtant l'exemple récent de la Women Health Initiative (WHI) peut faire douter de cette certitude.

Le THM est impliqué dans une augmentation du risque de cancer du sein depuis plus de 20 ans ; un certain nombre d'études cas-témoins et prospectives ont rapporté, bien qu'inconstamment, une augmentation de risque associé avec une prise prolongée de traitement estroprogestatif et encore à plus long terme avec l'estradiol. Les risques associés étaient de niveau variable selon les études, souvent plus prononcés en Europe du Nord dans les études observationnelles et cas-témoins.

La seule étude randomisée sur ce sujet dont on dispose a rapporté une augmentation tout juste significative du risque relatif dans l'essai comportant une association d'estrogènes conjugués équins (ECE) et d'acétate de medroxyprogestérone (MPA) chez des femmes relativement âgées. Le RR avait un intervalle de confiance de 1,26 dont la borne inférieure était à 1 dans la première publication de la WHI avant ajustement et non significative après ajustement (1).
De plus les femmes n'ayant pas utilisé de traitement avant l'étude n'avaient pas de sur-risque.

La seconde étude WHI randomisée chez des femmes hystérectomisées traitées par ECE ou placebo ne rapportait initialement pas de risque surajouté de cancer du sein et dans une publication récente, les mêmes auteurs suggèrent qu'il pourrait y avoir une diminution du risque relatif de cancer du sein associé à la prise d'ECE après la fin de l'essai (HR, 0.77; 95% CI, 0.62-0.95) (2).

Il s'agit de données plutôt paradoxales. Ceci suggérerait que soit les ECE (dont on connait la composition mixte contenant des produits estrogéniques et antiestrogènes) seraient moins à risque que l'estradiol, ou bien que ces femmes qui ont été incluses dans la WHI, étant souvent très obèses, avaient un effet protecteur associé avec la prise de ces estrogènes…

Doit-on en déduire qu'il faut prescrire des ECE aux femmes obèses, âgées (?). Et que peut-on en déduire pour les autres ?

Faut-il donner plus de poids à l'analyse poolée d'Oxford qui sur 52 études épidémiologiques a aussi observé une augmentation de risque modérée plus faible avec l'estradiol que les traitements combinés ?

Que dire des études d'observations où les biais de confusion sont présents ; si ces études ont montré une plus faible incidence de maladies coronaires chez les femmes traitées, et que l'on accepte qu'il y avait un biais majeur de femmes bien portantes, ne peut-on aussi discuter l'augmentation de risque de cancer du sein comme un biais de femmes de niveau socio-économique plus élevé (dont on sait qu'il constitue un facteur de risque de cancer du sein en soit), plus minces (et donc chez qui l'effet des estrogènes exogènes est plus visible que chez les femmes en surpoids ou obèses) ou tout autre facteur confondant comme la prise d'aspirine, de statines, de metformine (facteurs qui diminuent le risque) chez les femmes non traitées.

Et pourtant il existe beaucoup de données précliniques sur le rôle prolifératif des estrogènes sur les cellules mammaires cancéreuses et du MPA dans certains modèles précliniques.
Le rôle de la progestérone est moins clair et dépend des modèles utilisés …., avec des extrapolations tranquilles de la souris, où la glande mammaire ne se développe que lors de la grossesse nécessitant une prolifération active en quelques jours, à ce qui se passe chez la femme où la physiologie est différente et en fait peu étudiée.

D'autres traitements ou molécules sont actuellement réputées pouvoir diminuer le risque de cancer du sein ; parmi celles-ci on trouve les statines, les bisphosphonates, la metformine ou la vitamine D.
Toutes ces molécules ont des propriétés qui dans des modèles précliniques suggèrent une activité favorable sur la progression du cancer du sein.
Aucune de ces molécules n'a pour l'instant été utilisées dans le but direct de diminuer le risque de cancer du sein en intervention thérapeutique sauf la vitamine D où les études interventionnelles (mais difficiles à réaliser pour des raisons d ‘observance) sont négatives. Il est possible que le risque associé à des taux bas de vitamine D soient liés à d'autres facteurs du mode de vie (pas de sport, pas d'ensoleillement, alimentation pauvre en poisson, obésité…) qui soient en fait responsables de cette augmentation du risque ; et qu'une suplémentation en vitamine D ne corrige pas ce surcroit de risque. De plus les études ont étudié les taux de 25(OH)-vitamine D alors que les études in vitro utilisent la 1,25(OH)2-vitamine D3.Il peut exister une balance bénéfices risques dose dépendante (courbe en U), temps dépendante, dérivé dépendant...(3).

La plupart des effets présumés favorables proviennent de cohortes de patientes ayant utilisé ces traitements pour une autre raison que celle de la prévention ou du traitement du cancer du sein ; les patients recevant ces traitements pourraient avoir un risque inférieur de cancer du sein ou ceux ne les recevant pas supérieur (pour la metformine et l'insuline, différence de sévérité du diabéte? diabètes de durée différente?)… Un essai de phase III vient de débuter au Canada avec la metformine chez 3 500 patientes ayant un cancer du sein (NCIC CTG MA.32) qui permettra d'avancer sur cette question (4).

Ainsi la plausibilité biologique si elle est considérée comme obligatoire pour valider une observation épidémiologique ne suffit pas nous semble-t-il.
Une forte évidence épidémiologique ou d'étude d'intervention thérapeutique serait plus convaincante, mais est-elle possible ?
Contrôler tous les biais est complexe surtout en ce qui concerne le cancer du sein multifactoriel où sans doute de nombreux facteurs de risque peuvent être impliqués mais avec un niveau faible de risque qui rend l'interprétation des résultats toujours discutables.

Nous aborderons à l'aide de quelques exemples le poids relatif de ces différentes thérapies dans le risque de cancer du sein en en discutant le niveau de conviction.


Références

1. Rossouw JE, Anderson GL, Prentice RL, et al. Risks and benefits of estrogen plus progestin in healthy postmenopausal women: principal results From the Women's Health Initiative randomized controlled trial. Jama 2002; 288:321-33
2. LaCroix AZ, Chlebowski RT, Manson JE, et al. Health outcomes after stopping conjugated equine estrogens among postmenopausal women with prior hysterectomy: a randomized controlled trial. Jama; 305:1305-14
3. Toner CD, Davis CD, Milner JA. The vitamin D and cancer conundrum: aiming at a moving target. J Am Diet Assoc; 110:1492-500
4. Dowling RJ, Goodwin PJ, Stambolic V. Understanding the benefit of metformin use in cancer treatment. BMC Med;9:33





Michel Deghaye (Lieusaint), Anne Tardivon (Paris), Anne Gompel (Paris)
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