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THM chez la femme ménopausée de 50 à 60 ans : quelle balance bénéfices-risques?

Session du 05 décembre 2008

Depuis le début des années 2000, à la suite des grandes études randomisées menées surtout dans les pays anglo-saxons, l'utilisation du « traitement hormonal de la ménopause (THM) » a été largement remis en cause. Les résultats de ces études, contrairement à ceux plus optimistes d'études d'observation antérieures, ont abouti à un constat globalement négatif du fait d'une balance risque/bénéfice du THM défavorable.

Cette situation n'est pas sans conséquences, en particulier pour la prévention de l'ostéoporose qui reste, en France, une des préoccupations associée à la ménopause. En effet, les recommandations actuelles privilégient avant tout l'aspect curatif de l'ostéoporose, c'est-à-dire l'utilisation de médicaments chez des femmes à risque fracturaire accru (T-score < -2,5) et donc le plus souvent âgées de plus de 60-65 ans (Afssaps, 2006). Le versant préventif, qui a constitué le champ d'utilisation privilégié du THM pendant près de 50 ans, est désormais quasiment ignoré.

Ce point est d'autant plus regrettable que le THM est le seul agent dans le cadre des traitements de l'ostéoporose à pouvoir apporter une réponse globale, efficace et adaptée au contexte spécifique de l'ostéoporose post-ménopausique. Le climat de crainte engendré autour du THM a eu pour conséquence immédiate de ne plus pouvoir répondre efficacement à la demande des femmes en début de ménopause et cela même parfois, en cas de syndrome climatérique et en l'absence de toute contre-indication réelle. Or, nous disposons actuellement de données récentes qui remettent largement en question, notamment lorsqu'il est administré en début de ménopause, certains des risques imputés au THM et confirment bien que le bilan global d'un « traitement hormonal » doit être apprécié en fonction des molécules utilisées et de l'âge des patientes qui le reçoivent.

Au plan osseux, les conséquences de la carence estrogénique sont précoces et irréversibles. La perte minérale osseuse et les altérations de la micro-architecture osseuse débutent dès les dernières années de la péri-ménopause (Akhter, 2007) pour ne s'atténuer que 4 à 5 ans après la ménopause. Ces modifications rapides vont faire le lit de l'ostéoporose chez des femmes au contenu minéral osseux déjà abaissé. L'efficacité préventive du THM sur ces altérations été amplement documentée (Wehrli, 2008), tout comme celle pour réduire significativement l'incidence fracturaire (Diapositive 1), même chez des femmes à bas risque (Cauley, 2003).

C'est au plan cardio-vasculaire, et notamment vis-à-vis des pathologies coronariennes que l'influence de l'âge de début du THM, est la plus convaincante. Dans l'étude WHI, aucune augmentation du risque d'accident coronarien n'a été observée chez les femmes (Hsia , 2006) dont le THM avait été initié moins de 10 ans (- 6 cas/ 10 000 personnes-ans) après le début de leur ménopause (Diapositive 2). Ces données trouvent sans doute leur explication dans les actions des estrogènes sur le système immuno-inflamatoire et l'endothélium vasculaire (Arnal, 2007)
En ce qui concerne le risque d'accident vasculaire cérébral (AVC ischémique seul), il n'existe pas de variation significative du risque lié à la prise du THM avec l'âge (Rossouw, 2007). Ce risque augmente cependant essentiellement après l'âge de 65 ans (Grodstein, 2008). La situation est un peu différente pour le risque thromboembolique veineux, où le sur-risque qui se manifeste surtout en tout début de traitement hormonal, apparaît avant tout lié au type de traitement utilisé (oral versus parentéral) (Canonico, 2008) (Diapositive 3).

Au plan mammaire, le fait que les estrogènes en administration prolongée puissent, chez certaines femmes, promouvoir la croissance de tumeurs mammaires, surtout celles qui sont hormono-dépendantes, n'est guère contestable. Dans cette pathologie multifactorielle que constitue le cancer du sein, où s'intriquent des éléments endogènes qui conditionnent la réponse tissulaire aux estrogènes (métabolismes enzymatiques, distribution tissulaire des iso-formes des récepteurs aux estrogènes et à la progestérone, prédisposition génique) et des facteurs environnementaux (nutrition, stress, tabagisme, alcool…etc.), le poids spécifique du traitement hormonal reste cependant toujours débattu. Dans ce contexte, la relation entre âge de début du THM et risque de cancer du sein reste plus difficile à analyser. De plus, les données de l'étude E3N (Diapositive 4) suggèrent fortement un impact différentiel des schémas de THM, en particulier du rôle délétère de certains progestatifs sur le risque de cancer du sein attribuable au THM. Ainsi, les schémas basés sur l'association 17&#946;-estradiol et progestérone naturelle (ou rétro-progestérone) n'étaient pas associés à une augmentation du risque de cancer du sein, contrairement à ce qui était observé avec les associations basées sur les progestatifs de synthèse (Fournier, 2008).

Au plan cérébro-vasculaire et cognitif et comme pour le risque coronarien, il existe actuellement un paradoxe entre des données cliniques témoignant de l'absence d'effet protecteur du THM sur le déclin cognitif (Shumaker , 2003) et la démence et des données expérimentales de plus en plus nombreuses en faveur d'un effet de neuroprotection des estrogènes. Là également, la notion d'une fenêtre d'intervention du THM pourrait être le facteur explicatif (Rocca, 2008). Des études récentes plaident en faveur de l'impact délétère de la ménopause précoce sur les fonctions cognitives et sur un effet protecteur des estrogènes (MacLennan, 2006).

Au total, c'est certainement chez les femmes en début de ménopause que la balance risque/bénéfice du traitement est la plus favorable. Les bénéfices du THM en prévention primaire du risque d'ostéoporose sont largement démontrés. Pour l'athérosclérose et les pathologies trombo-emboliques veineuses, les connaissances actuelles convergent pour souligner l'importance du moment d'initiation du traitement et/ou de son mode d'administration pour optimiser ses effets préventifs et réduire, sinon annuler ses risques. Pour les accidents cérebro-vasculaires et les fonctions cognitives, les preuves cliniques manquent alors que les effets protecteurs de l'estradiol et ses mécanismes d'action sont de mieux en mieux documentés in vivo et in vitro. Pour le risque mammaire, le choix du « bon » THM pourrait conditionner pour partir l'impact des estrogènes sur le sein. Dans l'état actuel de nos connaissances, la question essentielle reste néanmoins de déterminer quelles sont les femmes ménopausées qui sont susceptibles de recevoir un THM avec la meilleurs balance bénéfice/risque. En ce sens, et en dehors du traitement symptomatique des femmes présentant un syndrome climatérique, souvent de courte durée, la prévention de l'ostéoporose, en début de ménopause nous paraît une situation particulièrement propice.


Florence Trémollieres
Centre de Ménopause
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