Le GEMVI dans les congrès

Traitement par les modulateurs des récepteurs des hormones stéroïdiennes

Session du 13 mai 2007

Le raloxifène et les SERMs : 10 ans après, où en sommes nous ?
Pr. Joachim Calaf

At the time when Tamoxifen was considered an anti-estrogen a prospective randomized trial showed that, contrary to what was expected, the breast cancer patients treated with this drug presented a better bone density as compared to those receiving placebo.
The discovery that some molecules can behave as an estrogen or an anti-estrogen depending on the organ and the molecule lead to the formulation of the concept of “Selective Modulator of Estrogen Receptors” (SERM).
Irrespective of the appropriateness of the term to describe this differentiated action it has hosted a growing family of molecules useful in the management of post menopausal osteoporosis.

The search of “the ideal SERM” a molecule behaving as an estrogen at the level of bone, vessels and brain and anti-estrogenic in the endometrium and breast started up.

Raloxifene was investigated as a drug able to maintain an adequate bone turnover avoiding the bone density loss accompanying post menopausal estrogen decrease.
The MORE study, the first pivotal study to evaluate the effectiveness of Raloxifene in prevention and treatment of osteoporosis involved 7.705 osteoporotic postmenopausal women during 4 years. Its results lead to the approval of Raloxifene by US Food and drug administration and the European Union Health authorities for osteoporosis prevention and treatment in post menopausal women (1).

Based on the knowledge obtained with Tamoxifen, invasive breast cancer was also a primary endpoint in MORE study.
The encouraging results showing a 72% decrease in the incidence of invasive breast cancer in this group of osteoporotic patients as compared to placebo led to a four year extension in a subset of 4011 participants, the CORE study.
The overall reduction of invasive breast cancer in this group was 59% (2).

With these positive results it was logical to compare the effectiveness and safety of Raloxifene to the only approved drug for breast cancer prevention: Tamoxifen.
The STAR study promoted by the National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project was a face to face, double blind prospective, randomized study comparing Tamoxifen and Raloxifene in 19.747 women with high risk of presenting breast cancer according to Gail's score for five years (3).
In this study the effect of both drugs was similar (Risk Ratio 1.02; 95% CI 0.82-1.28).
The most relevant findings of the study were the lower incidence of endometrial cancer, cataracts and venous thrombotic events in the group treated with Raloxifene.

A study evaluating a potential beneficial effect in women with cardiovascular risk (RUTH) showed no significant effect on the risk of primary coronary events. There was no significant difference in the rates of death from any cause but Raloxifene was associated with an increased risk of fatal stroke and venous thomboembolism (4).

New molecules have been investigated to obtain benefits beyond those offered by Raloxifene.
Arzoxifene, Lasofoxifene and Bazedoxifene have reached advanced steps of development.
At the present time only Bazedoxifene is available for clinical use. Its most relevant benefit is the ability to counteract the effects of estrogen at endometrial level.
It is an opportunity to develop new combinations with Combined Equine Estrogens for the treatment of hot flushes with synergistic effects on bone and neutrality at the breast.

The recent evidences of atypical femoral fractures after long term treatment with bisphosphonates stresses the importance of maintaining a physiological bone turnover to maintain bone strength by repair of fatigue damage.
SERMs are in the best position since they regulate bone turnover through the same mechanism as estrogens and is perceived as the best alternative for the prevention and treatment in young post menopausal women with the added benefits at the level of the breast and endometrium.


Références :

1. Ettinger B, Black DM, Mitlak BH et al. Reduction of vertebral fracture risk in postmenopausal women with osteoporosis treated with raloxifene: Results from a 3-year randomized clinical trial. JAMA 1999; 282:637-45
2. Martino S, Cauley JA, Barrett-Connor E et al. Continuing Outcomes Relevant to Evista: Breast cancer incidence in postmenopausal osteoporotic women in a randomized trial of raloxifene. J Natl Cancer Inst 2004; 96:1751-61
3. Vogel VG, Costantino JP, Wickerham DL et al. Effects of tamoxifen vs raloxifene on the risk of developing invasive breast cancer and other disease outcomes. JAMA 2006 ; 295 :2727-2741
4. Barrett-Connor E, Mosca L, Collins P et al. Effects of raloxifene on cardiovascular events and breast cancer in postmenopausal women. New England Journal of Medicine 2006; 355:125-37
5. Komm B et al. Bazedoxifene Acetate. Endocrinology 2005; 146:3999-4008
6. Park-Wyllie LY, et al. Bisphosphonate use and the risk of subtrochenteric or femoral shaft fractures in older women. JAMA. 2011; 305:783-789


Association SERMs et estrogènes : le futur du THM ?
Dr. Florence Trémollieres

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Les SERMs (Selective Estrogen Receptor Modulators) ont été essentiellement développés pour la prévention de l'ostéoporose de la femme ménopausée avec un objectif secondaire qui est représenté par la diminution du risque de cancer du sein. Néanmoins leur principale limite, outre une augmentation du risque thrombo-embolique veineux (TEV) est représentée par l'absence d'effet bénéfique sur les signes du climatère, voire même une accentuation des symptômes vaso-moteurs, ce qui limite leur utilisation chez la femme symptomatique, notamment en début de ménopause.

Dans la quête d'un THM « idéal », la question de l'association d'un SERM et un estrogène s'est rapidement posée.
Ce concept est développé sous la terminologie de TSEC pour Tissue-Selective Estrogen Complex.
Une telle association devrait conserver les effets positifs des estrogènes pour la correction des symptômes du climatère et la prévention de l'atrophie vulvo-vaginale tout comme dans celle de l'ostéoporose, ceux des SERMs pour la prévention du risque de cancer du sein tout en étant neutre, voire favorable au plan cardio-vasculaire et sur la sphère pelvienne (Diapositive 1).
L'impact sur la sphère pelvienne et notamment sur l'endomètre représente actuellement le principal élément limitant à ce type d'association. En effet, une grande majorité des « nouveaux » SERMs ont vu leur développement interrompu en phase II ou III en raison d'effets secondaires à type d'hyperplasie de l'endomètre, d'augmentation de la fréquence des infections urinaires, de congestion pelvienne, de leucorrhées ou des prolapsus pelviens.

Parmi les nouveaux SERMs (bazedoxifène, lasoxifène, arzoxifène) dont l'effet osseux a été confirmé dans des études de phase III, seuls le bazedoxifène (BZA) et le raloxifène (RLX) n'apparaissent avoir aucun effet agoniste des estrogènes sur l'endomètre.

I. TSEC associant raloxifène et estrogènes :
Deux essais thérapeutiques ont évalué les effets de l'association du raloxifène (RLX) et d'un estrogène essentiellement sur les symptômes du climatère et la tolérance endométriale.
Ils témoignent d'un effet positif de cette association qui corrige significativement les symptômes du climatère (Diapositive 2).
Ils montrent néanmoins que le RLX ne permet pas, à la posologie de 60 mg/j, de s'opposer aux effets de stimulation de l'endomètre des estrogènes, même à faible dose (Diapositive 3).

Il paraît donc peu probable que ce type de TSEC puisse être utilisé chez la femme ménopausée essentiellement en raison du risque endométrial, mais églament du fait d'une augmentation du risque de TVP.


II. TSEC associant bazedoxifène et estrogènes :
L'essai SMART-1 (pour Selective Estrogen Menopause and Response to Therapy) a inclus 3 397 femmes ménopausées qui ont été randomisées pour recevoir soit le BZA (à différentes doses -10 - 20 ou 40 mg/j) en association avec les estrogènes conjugués équins (ECE - 0,45 mg/j - 0,625 mg/j), soit le RLX ou un placebo pour une durée de 2 ans.
L'objectif principal concernait la tolérance endométriale et les objectifs secondaires, les symptômes vasomoteurs, l'atrophie vaginale, la qualité de vie, différents paramètres de tolérance métabolique et la prévention de la perte osseuse.

Par ailleurs, 2 autres essais de durée moindre (12 semaines) ont précisé l'efficacité de l'association BZA (20 mg) + ECE (0,45 ou 0,625 mg) sur différents indices de qualité de vie et sur le contrôle des bouffées vaso-motrices (BVM) (SMART-2) chez des femmes symptomatiques (minimum de 50 BVM à l'inclusion) et sur la correction de l'atrophie vaginale préexistante (SMART-3).

- Qualité de vie : globalement, toutes les combinaisons BZA/ECE ont montré une supériorité par rapport au placebo pour diminuer le nombre et l'intensité des BVM. C'est avec les doses de BZA de 20 mg/j ou de 10 mg/ que l'efficacité apparaissait la meilleure. De même, après 12 semaines, la qualité du sommeil et tous les scores de qualité de vie au plan psycho-social, physique et sexuel étaient meilleurs chez les femmes traitées que chez celles recevant le placebo.

Dans l'essai SMART-3 qui s'adressait à des femmes présentant déjà des lésions d'atrophie vaginale modérées ou sévères, une augmentation significative du % de cellules superficielles et une diminution de celle des cellules parabasales a été observée avec l'association BZA (20 mg)+ ECE. Le pH était également significativement diminué et il existait une amélioration de la sècheresse vaginale et de la lubrification vaginale, mais pas des symptômes d'irritation ou de grattage.

- Tolérance endométriale : Dans l'essai SMART-1, le profil de saignement était comparable chez les femmes ayant reçu le BZA à la posologie de 20 ou de 40 mg/j (quelle que soit la dose associée d'ECE) que chez celles du groupe placebo ou RLX après 1 et 2 ans de traitement. Par contre, le BZA à 10 mg/j était associé à un % de spotting et de métrorragie significativement plus élevé que dans le groupe placebo (6,7% vs 2,6%, p<0,015).

A 2 ans, moins de 1% d'hyperplasie endométriale a été retrouvé pour toutes les associations BZA/ECE, quelle que soit la dose d'ECE, à l'exception de l'association BZA (10 mg)/ECE (0,625 mg), avec 13 cas d'hyperplasie (8,1%) (Diapositive 4).

- Prévention de la perte osseuse post-ménopausique : dans l'étude SMART-1, toutes les combinaisons BZA/ECE étaient associées à une augmentation significative de la DMO lombaire. La réponse thérapeutique était meilleure pour les femmes en début de ménopause pour toutes les doses de BZA/ECE en comparaison au placebo ou au RLX. Des résultats comparables étaient retrouvés pour l'évolution de la DMO à la hanche.


Au total, l'association BZA et ECE apparaît offrir des perspectives intéressantes pour la prise en charge de la femme ménopausée.
Une telle association permet en effet, de conserver les effets favorables des estrogènes sur les manifestations climatériques, la qualité de vie et sexuelle et la prévention de la perte osseuse post-ménopausique, tout en assurant une protection endométriale satisfaisante ne nécessitant pas l'addition d'un progestatif. Cette dernière propriété apparaît spécifique au BZA, la dose de 20 mg/j, apparaissant la dose optimale pour l'endomètre.

La question essentielle reste celle de la tolérance à long terme tant au plan de l'endomètre que et surtout, mammaire, bien que l'on puisse espérer un effet antagoniste par le SERM de l'effet des estrogènes sur le sein.
Par ailleurs, compte tenu des différences potentielles en termes de risque de cancer du sein entre ECE et 17béta-estradiol, il n'est pas certain que les résultats obtenus avec les associations BZA/ECE puissent être extrapolés aux autres molécules d'estrogènes (Diapositive 5).

La question de la tolérance vasculaire et notamment du risque TEV doit également être soulevée, compte tenu de l'augmentation de ce risque aussi bien avec les SERMs, qu'avec les estrogènes par voie orale.
De manière un peu surprenante, aucune différence en termes d'accident TEV (RR = 0,48 [IC 95% 0,005-4,66]) ou cardio-vasculaire (incidence < 1%) n'a été rapportée dans l'étude SMART-1 pour les différents groupes de traitement. Il faut néanmoins noter que cette étude ne permettait pas de répondre spécifiquement à ce type de question.


Joachim Calaf (Barcelone), Philippe Bouchard (Paris), Florence Trémollieres (Toulouse)
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Dernière mise à jour : 13-05-2007
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