Le GEMVI dans les congrès

Rôle des perturbateurs endocriniens chez la femme

Session du 14 mai 2011

Perturbateurs endocriniens et risque carcinologique
Pr. Pierre-Henri Martin

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Perturbateurs endocriniens et risques métaboliques
Pr. Robert Barouki

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Nous constatons depuis quelques décennies une progression inquiétante des maladies métaboliques et de l'obésité, prenant l'allure d'une véritable épidémie.
Le pourcentage d'individus obèses (IMC>30) a été multiplié par 3 dans les pays industrialisés mais aussi dans les métropoles des pays en voie de développement. Cette progression est principalement liée à l'évolution du mode de vie et de l'alimentation, mais il existe aussi des arguments en faveur d'une contribution des polluants de l'environnement.

Plusieurs études épidémiologiques dont certaines portent sur un très grand nombre d'individus, ont montré une corrélation entre certains éléments du syndrome métabolique (anomalies lipidiques, obésité, hypertension artérielle…) et la présence dans le sang ou les urines de polluants ou de leurs métabolites.
Citons par exemple, le Bisphénol A, les phtalates, et les polluants organiques persistants comme les PCB et les dioxines. Cependant, les facteurs de risque retrouvés ne sont pas très élevés et, par ailleurs, ces études ne permettent pas d'établir un lien de causalité, notamment parce que nous ne disposons en général pas d'une estimation de la contamination passée.

Des travaux de toxicologie chez l'animal ou dans des systèmes de cellules en culture permettent d'établir les mécanismes à l'origine des perturbations métaboliques. Ainsi, les polluants interfèrent avec les effets des hormones stéroïdes, des hormones thyroïdiennes, de l'insuline ou des récepteurs impliqués dans des fonctions métaboliques comme les récepteurs PPAR et AhR.

De même, ces polluants favorisent l'inflammation qui est un des facteurs importants contribuant aux maladies métaboliques et à l'obésité. L'ensemble de ces données est compatible avec une contribution des polluants aux maladies métaboliques, mais les arguments doivent être examinés au cas par cas en tenant compte des doses utilisées et de la transposabilité des observations du laboratoire à l'homme.

Des travaux récents indiquent que l'exposition fœtale à certains agents perturbateurs endocriniens favorise l'apparition de maladies métaboliques et d'obésité chez l'animal adulte. C
es données sont importantes et devraient faire l'objet de travaux de recherche pour les consolider. Elles sont cohérentes avec les nouveaux principes de toxicologie mettant en avant la vulnérabilité de certains stades de développement ainsi que la vulnérabilité individuelle.

Le rôle du tissu adipeux dans le stockage des polluants est un autre aspect important de la relation polluants-obésité. Ce tissu joue sans doute un rôle protecteur lors d'expositions aiguës, mais il constitue aussi une source d'exposition endogène chronique aux polluants organiques persistants.
Dans des travaux récents sur les personnes obèses suivant un protocole d'amaigrissement drastique, nous avons mis en évidence la libération des polluants du tissu adipeux vers le sang et nous avons corrélé les taux des polluants sanguins avec toute une série de paramètres de toxicité hépatique et de perturbation métabolique. Il s'agit là de travaux effectués chez des individus n'ayant pas de surexposition particulière aux polluants.

Bien qu'il soit possible de faire une analyse critique de chacun des travaux mentionnés, l'ensemble converge pour indiquer une contribution probable des polluants de l'environnement à l'épidémie de maladies métaboliques. La nécessité de confirmer ces premières conclusions ne doit pas retarder les actions de santé publique. Cependant, les messages de santé publique doivent tenir compte de l'ensemble des facteurs de risque incriminés dans ces maladies, et notamment de la composante nutritionnelle.


Perturbateurs endocriniens : exposition in utéro et impact sur le système nerveux central
Dr. Gabriel André

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Les perturbateurs endocriniens (PE) posent un problème de santé publique. Ces substances qui sont dans notre environnement, notre alimentation et nos produits de consommation, interfèrent avec la biosynthèse, le métabolisme ou l'action des hormones entraînant une altération du contrôle homéostatique.

Le système nerveux central (SNC) est, lui aussi, sous l'influence des glandes endocrines et les PE peuvent donc en modifier le fonctionnement.
L'organogénèse cérébrale est une période particulièrement vulnérable et les effets les plus importants se produisent durant la gestation et les premiers mois de la vie. Dans cette fenêtre de vulnérabilité, une contamination faible (notion de « low dose » et de courbe dose-réponse en U inversé) et de courte durée, peut entraîner des effets sur le neuro-développement qui ne se manifesteront que des années après la naissance (1).

Les modifications épigéniques qui se produisent durant cette période, programment « à vie » l'activité d'un gène. L'augmentation des maladies neuro-dégénératives (Parkinson, Alzheimer…) n'est pas sans lien avec une pollution environnementale présente dès le jeune âge (2). Cet effet, au début de la vie, est fort différent de ce qui est observé chez l'adulte avec des doses plus importantes, une exposition plus longue et des effets toxiques qui ne peuvent être extrapolés au fœtus.

Nos connaissances dans ce domaine sont encore embryonnaires, parmi les centaines de PE recensés, aucun n'a fait l'objet d'une étude complète chez l'homme. Les données in vitro et chez le rongeur ne peuvent être transposées à l'humain sans précaution … Les PE ne sont jamais isolés, mais agissent en synergie avec des effets plus souvent multiplicateurs qu'additifs !

Partant de la malheureuse aventure du diethylstilbestrol (DES) nous parlerons du Bisphénol A (BPA), substance très voisine et poursuivrons par quelques exemples démonstratifs du lourd tribut que le SNC risque de payer aux effets des PE si rien n'est rapidement fait …

Le DES
Prescrite aux femmes enceintes dans le but d'éviter une fausse couche, cette hormone de synthèse a provoqué des malformations génitales, des stérilités, des cancers… chez les enfants exposés in utero.
En France, environ 200.000 futures mamans en ont pris entre 1950 et 1977, année de son interdiction. Ce qui est par contre moins connu, et peut être encore plus grave, ce sont les effets catastrophiques très probables du DES sur le cerveau avec un surcroît de dépressions, de troubles du comportement alimentaire et de schizophrénie (3).

Ces troubles ont été mis en évidence par l'association Hhorages (Halte aux hormones artificielles pour les grossesses) qui depuis 10 ans, recueille les données à partir du témoignage de centaines de mères ayant pris du DES durant leurs grossesses. Sur 1 611 enfants qui ont été en contact in utero avec le Distilbène, 881 souffrent de troubles psychologiques ou psychotiques et 431 ont, en plus, des malformations génitales ou des maladies somatiques.

La preuve scientifique formelle de l'implication du DES n'est pas encore apportée, mais plusieurs études ont déjà attiré l'attention sur un lien entre DES in utero et troubles de la personnalité, anxiété et dépression chez les enfants. Plus grave encore, ces troubles pourraient se transmettre aux générations suivantes. Charles Sultan vient en effet de montrer la persistance d'une fréquence anormalement élevée d'hypospade à la deuxième génération (petits fils de mère ayant pris du DES). Rien ne dit qu'il n'en soit pas de même pour les troubles psychotiques…


Le BPA
On le trouve partout: films alimentaires, canettes, conserves, résines dentaires… Chimiquement très proche du DES, certains troubles psychiques, qu'il pourrait favoriser, ne sont pas sans rappeler ceux observés avec le DES (4).
À travers leurs effets neurotrophiques et sur la différenciation durant le développement cérébral chez le mammifère, les estrogènes sont aussi très importants pour la différenciation sexuelle du cerveau. Un des premiers effets observés avec le BPA a été une forte diminution du comportement sexué chez le rongeur (5).
Une étude humaine récente a d'ailleurs mis en évidence, pour la première fois, une corrélation entre un taux de BPA élevé durant la gestation chez la mère et un comportement hyperactif et agressif à l'âge de 2 ans chez les fillettes (6).
D'autres troubles du comportement ont été rapportés chez le rongeur à type d'anxiété, de dépression et de troubles mnésiques. Une étude chez le primate a démontré pour la première fois que le BPA empêchait la prolifération estrogène-médiée des synapses au niveau de l'hippocampe (7). Ces effets s'observent à faible dose (« équivalente humaine »).

Au-delà de son action sur les estrogènes, le BPA apparaît aussi comme un antagoniste des récepteurs de l'hormone thyroïdienne, a un effet sur la dopamine (via les récepteurs membranaires aux estrogènes) et interagit avec le récepteur aux androgènes.
Ces effets propres au BPA, mais partagés pour nombre d'entre eux par les autres PE, ont fait avancer l'idée que les PE, et notamment le PBA, pourraient favoriser une schizophrénie (8).


Les PCBs
La production des PCBs a été arrêtée dans les pays industrialisés dans les années 80. Chimiquement stable et résistant à la dégradation, ils persistent encore dans l'environnement. La source majeure de contamination non accidentelle est la consommation de poisson.

Chez les enfants, la contamination se fait in utero par voie transplacentaire et par le lait maternel. Les enfants sont plus vulnérables que les adultes du fait d'une croissance cérébrale rapide et d'un système immunitaire peu développé.

Deux études suggèrent un effet persistant des PCBs sur le développement psychomoteur.
Quatre études sur 6 trouvent une diminution du QI consécutive à une exposition in utero aux PCBs. Un grand nombre de travaux suggèrent que l'exposition prénatale aux PCBs a un impact sur le développement des compétences cognitives (9).
Le vocabulaire et la compréhension verbale sont constamment affectés dans les études qui les ont évalués. Concernant la mémoire, la reconnaissance visuelle est la plus constamment perturbée.

Une exposition importante in utero augmente la latence de la P300, ce qui traduit une diminution de la vitesse de traitement de l'information qui génère une difficulté d'attention. Le cortex préfrontal semble le plus exposé, la maturation de celui-ci est lente et se poursuit jusqu'à la fin de l'adolescence. Aussi certaines anomalies peuvent apparaître avec le temps alors que d'autres disparaissent, ainsi dans la cohorte Michigan, le QI est fonction des PCBs à 11 ans, mais pas à 4 ans.


Les retardants de flamme
Ce sont des polibrominates diphenyl ether (PBDEs), ils font aussi partie des polluants persistants voisins des PCBs, avec substitution des atomes chlore par le brome. Ils sont ubiquitaires et se rencontrent dans l'électronique, l'ameublement, les plastiques, les isolants …

Des études animales avaient déjà montré que les PBDEs étaient toxiques pour le neuro-développement.
Un modèle original in vitro permet de mieux appréhender ce qui pourrait se passer dans l'espèce humaine (10). Des cellules progénitrices fœtales humaines (hNPCs) ont été cultivées en 3 dimensions dans des neurosphères. Elles reproduisent in vitro les premières étapes du développement cérébral: prolifération, migration, et différentiation. Les 2 variétés utilisées dans ce modèle, BDE-47 et BDE-99, sont celles trouvées avec la plus forte concentration dans les tissus humains.

Les BDE ont une structure voisine de l'hormone thyroïdienne et agissent via un déficit thyroïdien, l'adjonction de T3 reversant les effets sur la prolifération et la différenciation.
Les PBDEs perturbent in vitro les développements des hNPCs à des doses compatibles à ce qui est retrouvé dans le tissu fœtal cérébral.
Deux données importantes ressortent encore de cette étude: la capacité des cellules nerveuses à accumuler les PBDEs (x 60 dans ce travail), ce qui va dans le sens d'une étude in vivo chez la souris (x 140 dans le cerveau après une exposition orale). Les PDBEs n'ont pas d'affinité pour les récepteurs thyroïdiens, ils agissent sans doute en modifiant le recrutement des cofacteurs.

Une étude épidémiologique longitudinale, réalisée à NY chez des femmes enceintes (11), met en relation pour la première fois chez l'humain, un taux élevé de PBDEs au cordon et des anomalies du neuro-développement. 160 enfants ont été évalués tous les ans entre 1 et 6 ans. Le score de neuro-développement est inférieur de 5 à 7 points pour les 20% des enfants les plus exposés.
Ces anomalies sont concordantes avec des troubles de la mémoire et de l'apprentissage observés chez la souris exposée en prénatal au PBDEs.


Les pesticides organophosphorés
Ils ont été récemment mis en cause (12) dans les syndromes d'hyperactivité et d'inattention de l'enfant (TDHA).
Très utilisés pour la protection des fruits et des légumes vis à vis des insectes, ils agissent sur le système nerveux, par inhibition de la cholinestérase, en bloquant la transmission de l'influx nerveux.
Mais ce mode d'action n'est probablement pas en cause chez l'humain où les concentrations observées sont trop faibles pour perturber le signal cholinergique. Par contre, des effets sur d'autres neuro-transmetteurs et sur le système du deuxième messager ont été montrés. Pour le métabolite le plus fréquemment retrouvé, le diméthyl thiophosphate, un taux légèrement supérieur à la moyenne mesurée chez les enfants, augmente de 93% le risque d'un syndrome d'hyperactivité et d'inattention par rapport aux enfants ayant un taux indétectable.

Ces résultats supportent l'hypothèse qu'une exposition aux pesticides et autres produits organophosphorés pourrait augmenter le risque de survenue d'un syndrome d'hyperactivité et d'inattention (13). Pour les auteurs, il s'agit d'une association forte, dorénavant établie même pour des taux de contamination faibles, mais qui nécessite, bien sur, études prospectives pour être formellement démontrée.


Pesticides et maladie Alzheimer
Une étude prospective a été menée aux Etats-Unis (14) chez 3,518 habitants du Conté de Cache (Cache Country Study) âgés de 65 ans ou plus en 1995. Ont été indiqué de manière très détaillée les types et quantités de pesticides utilisés, les temps de contact, les types d'utilisation et les méthodes d'épandages. Aucun des participants n'avait d'altération cognitive ou mnésique au début de l'étude.
572 ont dit avoir été en contact avec des pesticides, et parmi eux 40% étaient des agriculteurs. 316 avaient été en contact avec des organophosphorés, 25 avec des carbamates, 28 avec des methyl-bromides et 186 ont été exposés à plusieurs pesticides.
Tous les participants ont été suivis durant 10 ans et un bilan cognitif a été pratiqué à 3,7 et 10 ans. Après 10 ans, 500 diagnostics de démence ont été portés et 108 parmi ces malades ont été exposés aux pesticides. L'exposition à un pesticide quel qu'il soit, augmente le risque de démence de 38% et, en particulier, le risque de maladie d'Alzheimer de 42%.


Les Phtalates
Une exposition aux phtalates chez la mère peut s'accompagner de troubles du comportement chez les enfants.
L'exposition aux phtalates est ubiquitaire, et les taux plasmatiques sont assez constants en raison d'une imprégnation continue. L'interdiction des phtalates aux USA et en Europe, en raison de troubles de la reproduction, n'a été que partielle, et bon nombre de molécules sont toujours omniprésentes et elles interfèrent avec les hormones thyroïdiennes.

Un travail récent rapporte une association entre une exposition prénatale aux phtalates et des anomalies de comportement et de la fonction exécutive chez les enfants (15). Cette vaste cohorte prospective de 404 femmes, évaluées durant leur première grossesse, met en évidence chez les enfants de 4 à 9 ans des difficultés dans le contrôle des émotions, un déficit d'attention, anxiété, dépression, agressivité…
Les phtalates incriminés sont ceux dits de « faible poids moléculaire », justement ceux utilisés quotidiennement dans les shampoings, parfums et produits cosmétiques. Cette étude nécessite confirmation, notamment pour une implication possible du mécanisme thyroïdien; c'est urgent, car les phtalates sont partout et leur implication possible dans le neuro-développement pose problème.


Pesticides agricoles et autisme: une fenêtre d'exposition particulière
Une étude cas-contrôle californienne (16) associe un lieu de résidence maternelle en région agricole, à proximité d'une zone d'épandage de pesticides, à un risque d'autisme chez les enfants.

Pour la première fois, 3 facteurs ont été combinés: la distance habitat-site d'utilisation des pesticides, les types de pesticides Dicofol et Endosulfan (98% des organochlorés utilisés dans la région) et surtout l'âge de la grossesse au moment de l'exposition.
L'association est la plus forte pour les résidentes les plus proches des zones des pesticides utilisés durant les 8 semaines suivant la fermeture du tube neural [OR 7,6 (3,1-18,6)]. A cette fenêtre critique d'exposition, il faut ajouter un effet particulier de l'Endosulfan : il est estrogène-like et perturbe l'homéostasie thyroïdienne, mais il a aussi une action inhibitrice non compétitive vis-à-vis du Récepteur du GABA. Le GABA est un neurotransmetteur absolument essentiel pour la neurogénèse du cerveau foetal….


Ainsi comme nous l'avons vu à travers ces quelques exemples, le cerveau est sans doute le système le plus affecté par les perturbateurs endocriniens.
La vie fœtale et la petite enfance sont des périodes de vulnérabilité maximum. La complexité et la fragilité de l'organogénèse cérébrale font que la présence d'un perturbateur endocrinien, à des moments clé de la migration et de la différenciation neuronale, peut avoir des conséquences ultérieures dramatiques.

C'est la raison pour laquelle c'est avant tout les femmes enceintes et les jeunes enfants qu'il faut protéger.
L'interdiction des biberons au PBA au Canada dès 2008, puis dans la Communauté Européenne à partir de mars 2011, n'apportera pas grand-chose en terme de santé publique, mais puisse-t-elle contribuer à une prise de conscience, prise de conscience qu'il est urgent d'avoir, avant qu'il ne soit trop tard.


Références :

1. Colborn T. A case for revisiting the safety of pesticides: a closer look at neurodevelopment. Environ Health Perspect 2006; 114:10-7
2. Landrigan PJ, Sonawane B, Butler RN, et al. Early environmental origins of neurodegenerative disease in later life. Environ Health Perspect 2005; 113:1230-3
3. Vessey MP, Fairweather DV, Norman-Smith B, Buckley J. A randomized double-blind controlled trial of the value of stilboestrol therapy in pregnancy: long-term follow-up of mothers and their offspring. Br J Obstet Gynaecol 1983; 90:1007-17
4. Golub MS, Wu KL, Kaufman FL, et al. Bisphenol A: developmental toxicity from early prenatal exposure. Birth Defects Res B Dev Reprod Toxicol 2011; 89:441-66
5. Palanza P, Gioiosa L, vom Saal FS, Parmigiani S. Effects of developmental exposure to bisphenol A on brain and behavior in mice. Environ Res 2008; 108:150-7
6. Braun JM, Yolton K, Dietrich KN, et al. Prenatal bisphenol A exposure and early childhood behavior. Environ Health Perspect 2009; 117:1945-52
7. Leranth C, Hajszan T, Szigeti-Buck K, Bober J, MacLusky NJ. Bisphenol A prevents the synaptogenic response to estradiol in hippocampus and prefrontal cortex of ovariectomized nonhuman primates. Proc Natl Acad Sci U S A 2008; 105:14187-91
8. Brown JS, Jr. Effects of bisphenol-A and other endocrine disruptors compared with abnormalities of schizophrenia: an endocrine-disruption theory of schizophrenia. Schizophr Bull 2009; 35:256-78
9. Boucher O, Muckle G, Bastien CH. Prenatal exposure to polychlorinated biphenyls: a neuropsychologic analysis. Environ Health Perspect 2009; 117:7-16
10. Schreiber T, Gassmann K, Gotz C, et al. Polybrominated diphenyl ethers induce developmental neurotoxicity in a human in vitro model: evidence for endocrine disruption. Environ Health Perspect 2010; 118:572-8
11. Herbstman JB, Sjodin A, Kurzon M, et al. Prenatal exposure to PBDEs and neurodevelopment. Environ Health Perspect 2010; 118:712-9
12. Bouchard MF, Bellinger DC, Wright RO, Weisskopf MG. Attention-deficit/hyperactivity disorder and urinary metabolites of organophosphate pesticides. Pediatrics 2010; 125:e1270-7
13. Rohlman DS, Anger WK, Lein PJ. Correlating neurobehavioral performance with biomarkers of organophosphorous pesticide exposure. Neurotoxicology 2011; 32:268-76
14. Hayden KM, Norton MC, Darcey D, et al. Occupational exposure to pesticides increases the risk of incident AD: the Cache County study. Neurology 2010; 74:1524-30
15. Engel SM, Miodovnik A, Canfield RL, et al. Prenatal phthalate exposure is associated with childhood behavior and executive functioning. Environ Health Perspect 2011; 118:565-71
16. Roberts EM, English PB, Grether JK, et al. Maternal residence near agricultural pesticide applications and autism spectrum disorders among children in the California Central Valley. Environ Health Perspect 2007; 115:1482-9



Pierre-Henri Martin (Marseille), Robet Barouki (Paris), Gabriel André (Strasbourg)
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