Le GEMVI dans les congrès

Effets des oestrogènes endogènes et exogènes les facteurs de risque cardiovasculaire et sur le processus athéromateux

Session du 05 décembre 2008

L'amélioration des facteurs classiques de risque cardio-vasculaire par les œstrogènes endogènes et le traitement hormonal de la ménopause (THM) avait été initialement retenue pour expliquer l'effet vasculo-protecteur suggéré par les études épidémiologiques et d'observation. Plus récemment, le sur-risque vasculaire lié à l'utilisation du THM, rapporté dans les études d'intervention HERS et WHI, a également été analysé à la lumière de ces facteurs de risque. Dans les deux études, l'augmentation du nombre d'accidents cardio-vasculaires s'est produite alors que le profil lipidique des participantes était globalement amélioré par le THM, mais la modulation dans un sens péjoratif de plusieurs facteurs de la coagulation (majorant a priori le risque thrombo-embolique) et l'augmentation des taux de CRP (devenu le principal marqueur plasmatique du niveau d'inflammation systémique) par le THM a initialement été incriminée. Cependant, les modifications de ces marqueurs sériques ne permettent pas d'expliquer l'effet cardio-vasculaire délétère du THM retrouvé dans ces études d'intervention.

Ces observations suggèrent fortement que la protection, aussi bien que les complications, que peuvent conférer les œstrogènes (exogènes ou endogènes) puissent obéir à des mécanismes physiopathologiques en grande partie indépendants de leur effet sur les facteurs de risque actuellement reconnus. Après un bref rappel des effets du THM sur les facteurs classiques du risque cardio-vasculaire, nous aborderons les effets des œstrogènes sur les différents constituants cellulaires de la paroi vasculaire en intégrant les multiples données expérimentales disponibles à ce jour.

I - Effet des stéroïdes sexuels sur les principaux facteurs de risque cardio-vasculaire :

1 - Métabolisme lipidique :
Il est parfaitement démontré que les stéroïdes sexuels, et en particulier les œstrogènes, régulent le métabolisme des lipoprotéines, principalement du fait de leurs effets hépatiques. De manière générale, les œstrogènes endogènes, ainsi qu'un traitement œstro-progestatif chez la femme ménopausée, orientent le métabolisme lipidique vers un profil moins athérogène. Néanmoins, cet effet métabolique bénéfique n'explique que très partiellement l'effet vasculo-protecteur de ces hormones (Arnal, 2007). D'autre part, l'évolution favorable du profil lipidique a été parfaitement confirmée par les études HERS et WHI, alors qu'aucun bénéfice vasculaire n'a été retrouvé (Grady, 2002).

2- Hypertension artérielle :
L'incidence de l'HTA croît rapidement après la ménopause. Le vieillissement et la recrudescence des facteurs de risque vasculaire liés à la carence oestrogénique favorisent les modifications physiques de la paroi artérielle contribuant de façon indirecte la majoration des chiffres tensionnels. Chez la femme ménopausée normo- ou hypertendue, la plupart des travaux ont retrouvé une réduction modeste ou l'absence de modification significative des chiffres tensionnels en réponse à l'administration chronique d'œstrogènes par voie orale ou trans-dermique, le plus souvent associée à un progestatif (Dubey, 2002) Notons enfin qu'au cours de l'étude WHI, les chiffres tensionnels n'ont pas été modifié par la prise du THM.

3 - Insulino-résistance et diabète :
Un faisceau d'arguments épidémiologiques, cliniques et expérimentaux plaide en faveur d'un effet bénéfique des œstrogènes vis-à-vis du risque de diabète de type 2 et plus largement, du risque d'insulino-résistance. Après la ménopause, la constitution d'une obésité androïde et l'installation d'une insulino-résistance sont favorisées, et le risque de survenue d'un diabète de type 2 nettement majoré. De façon remarquable, les études américaines HERS et WHI ont récemment rapporté une réduction significative de la résistance à l'action de l'insuline et de l'incidence du diabète de type 2 (-35% et -21% respectivement) chez les femmes ménopausées soumises à un THM estro-progestatif par comparaison à un placebo (Margolis, 2004). De plus, des données expérimentales récentes suggèrent que ces hormones pourraient jouer un rôle clef en limitant la perte de la masse des cellules pancréatiques β favorisée dans le cadre du diabète de type 2 par les phénomènes de lipotoxicité et glucotoxicité (Le May, 2006).

4 - Marqueurs sériques d'inflammation et d'hémostase :
Le type d'œstrogènes utilisé dans les principales études d'intervention (œstrogènes conjugués équins) et surtout son mode oral d'administration ont été mis en cause par la plupart des experts, principalement en Europe. En effet, il semble que l'effet de premier passage hépatique lié à l'administration orale d'œstrogènes soit responsable d'effets systémiques délétères, en particulier pro-inflammatoires et pro-thrombotiques. Ce mode d'administration s'accompagne en effet d'une majoration des taux circulants de protéines de l'inflammation telles que la C Reactive Protein (CRP) (Cushman, 1999), et d'une augmentation franche du risque d'évènement thrombo-embolique (Miller, 2002). Le mode d'administration trans-dermique permet d'éviter l'effet de premier passage hépatique, et semble limiter ces effets délétères systémique (Oger, 2003). En accord avec cette hypothèse, l'étude cas-témoin française ESTHER a montré que la prise d'œstrogènes par voie orale était associée à une augmentation significative du risque thrombo-embolique (OR : 3,5 [1,8-6,8]), alors que la voie transdermique n'était pas associée à une majoration du risque (OR : 0,9 [0,5-1,6]) (Scarabin, 2003).

II - Effets des œstrogènes sur les principaux acteurs cellulaires impliqués en physiopathologie vasculaire (Diapositive 1):

1 - Effets des œstrogènes dans les modèles animaux d'athérosclérose :
Dans tous les modèles animaux, en particulier chez la souris déficiente en apolipoprotéine E (apoE-/-) ou en récepteur des LDL (LDLr-/-), les œstrogènes endogènes et exogènes exercent un effet protecteur significatif, caractérisé par une réduction de la constitution des lésions athéromateuses. Deux points sont à souligner : 1) suivant les études, l'effet préventif des œstrogènes est soit non modifié, soit atténué par l'association d'un progestatif. 2) chez des animaux présentant des lésions athéromateuses pré-existantes, l'effet protecteur des estrogènes est soit atténué, voire inexistant, suggérant que celui-ci prédomine lors des stades précoces du processus athéromateux (Clarkson, 2005). Les deux types de récepteurs des œstrogènes (ERalpha et ERbeta) sont exprimés par la plupart des acteurs cellulaires de l'athérosclérose : cellules endothéliales, cellules musculaires lisses, lymphocytes et monocytes-macrophages... Néanmoins, différents travaux ont montré que cet effet protecteur était avant tout médié par ERalpha.

2 - Effets des œstrogènes sur l'endothélium :
L'endothélium produit de nombreuses substances, dont le monoxyde d'azote (NO), un messager radicalaire qui joue un rôle vasculo-protecteur important du fait de ses propriétés vaso-dilatatrices et anti-agrégantes. Notre groupe a démontré que l'E2 augmente la production basale de NO par l'endothélium chez la souris, et que cet effet est exclusivement médié par ERalpha (Darblade, 2002). Néanmoins, cette augmentation de NO ne semble pas impliquée dans la prévention par l'E2 de la strie lipidique. Cet effet pourrait s'avérer bénéfique à des stades plus avancés de l'athérosclérose, grâce aux effets antispastique et antiagrégant plaquettaire du NO.
Dans les modèles expérimentaux d'agression vasculaire chez le rongeur, les œstrogènes accélèrent la vitesse de régénération de l'endothélium (Diapositive 2) (Brouchet, 2001). Nous avons démontré que les mécanismes de cet effet endothélial bénéfique impliquent ERalpha et le facteur de croissance FGF-2 (fibroblast growth factor 2).

3 - Régulation de l'expression des molécules d'adhérence leucocytaire :
Le recrutement des cellules inflammatoires par l'endothélium est une étape clef du processus athéromateux. L'inhibition par les œstrogènes de l'expression endothéliale des molécules d'adhérence leucocytaire qui conditionnent ce recrutement pourrait expliquer l'effet protecteur de ces hormones sur les stades précoces de l'athérosclérose. Deux études utilisant des cellules endothéliales humaines stimulées par IL-1, ont démontré que l'E2 inhibait l'induction de VCAM-1 et l'expression membranaire de E-sélectine et ICAM-1 (Caulin-Glaser, 1996 et Simoncini, 2000). Néanmoins, nous avons rapporté que l'effet athéro-protecteur de l'E2 n'était pas altéré chez des souris femelles apoE-/- P-sélectine-/- ou apoE-/- ICAM-1-/-, dédouanant l'implication de ces deux molécules d'adhérence leucocytaire (Gourdy, 2003). Nous avons par contre constaté que l'induction de l'expression endothéliale de VCAM-1 chez des souris soumises à un régime athérogène était significativement inhibée par l'administration d'E2 (-32 %), en accord avec les résultats de travaux antérieurs in vitro et ex vivo. Malheureusement, l'ensemble de ces approches ne permet cependant pas d'établir le degré d'implication de cette molécule d'adhérence dans l'effet protecteur de l'hormone.

4 - Effets anti-apoptotiques des œstrogènes :
Bien que les cellules endothéliales soient considérées comme résistantes à l'apoptose, il est acquis que ce processus classique de mort cellulaire concerne l'endothélium. A ce jour, l'effet des œstrogènes sur ce phénomène n'a pu être testé que dans des modèles de cellules endothéliales en culture, avec une inhibition dose dépendante de l'apoptose induite par le TNF-alpha. Dans l'état actuel des connaissances, aucun argument ne permet néanmoins d'établir directement l'implication de phénomènes d'apoptose endothéliale lors des stades évolutifs du processus athéromateux.

5 - Effets des œstrogènes sur les cellules musculaires lisses vasculaires :
Les cellules musculaires lisses, qui jouent un rôle déterminant dans la constitution de la chape fibro-musculaire et donc dans la stabilité des plaques d'athérosclérose, sont également cibles des œstrogènes. Plusieurs études conduites dans des modèles animaux d'agression vasculaire, essentiellement par dilatation endo-luminale au ballon, indiquent que les œstrogènes préviennent le développement de l'hyperplasie néo-intimale observée chez des femelles ovariectomisées.

6 - Effets des œstrogènes sur le système immuno-inflammatoire:
Le rôle crucial des cellules du système immuno-inflammatoire (monocytes-macrophages, lymphocytes, cellules dendritiques…) au cours du processus athéromateux a été parfaitement démontré au cours des dernières années. En particulier, la balance entre les productions de cytokines pro-inflammatoires et anti-inflammatoires (Diapositive 3) au sein de la paroi artérielle est un élément déterminant à tous les stades de l'athérosclérose (Binder, 2002), favorisant d'une part le développement de la strie lipidique, d'autre part l'instabilité des plaques évoluées (Libby, 2002).
Notre compréhension actuelle du processus athéromateux suggère que les effets vasculaires des œstrogènes puissent être liés à la modulation de la production locale de cytokines par les cellules de la paroi artérielle, principalement les lymphocytes et les macrophages. Les données récentes (Callipe, 2008) concordent pour affirmer que l'administration chronique d'E2 in vivo favorise la production de cytokines pro-inflammatoires (Diapositive 4).

Au total, les œstrogènes et le THM exercent globalement un effet bénéfique sur les facteurs classiques du risque vasculaire, en particulier sur les métabolismes lipidique et glucidique. Des arguments de plus en plus convaincants s'accumulent pour incriminer la voie d'administration orale et l'utilisation de progestatifs de synthèse dans l'élévation des facteurs pro-thrombotiques et des marqueurs sériques d'inflammation. Cependant, ce constat ne permet en aucun cas d'éclairer notre compréhension de l'influence des hormones stéroïdes sexuelles sur la physiopathologie vasculaire.
Compte tenu de la complexité physiopathologique de l'athérosclérose d'une part, et de la multiplicité des cibles cellulaires des œstrogènes d'autre part, on peut s'attendre à ce que les mécanismes médiant les effets vasculaires des œstrogènes soient multiples, variables, voire divergents, en fonction du stade du processus athéromateux, des facteurs génétiques et des facteurs environnementaux. Dans l'état actuel de nos connaissances, l'effet protecteur de l'E2 sur les stades précoces du processus athéromateux ne peut s'expliquer que par un effet endothélial prédominant, limitant le recrutement et/ou l'activation des cellules du système immuno-inflammatoire (Diapositive 5). En revanche, si l'effet pro-inflammatoire des œstrogènes se manifeste au sein des plaques d'athérosclérose constituées, il pourrait contribuer au surcroît de risque observé dans les études d'intervention en favorisant les phénomènes de rupture de plaque.


Jean-François Arnal, Pierre Gourdy
INSERM U858, CHU de Toulouse-Rangueil,
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