Le GEMVI dans les congrès

Actualités sur le cancer du sein en post-ménopause

Session du 23 novembre 2012

INNOVATIONS SUR L'IMAGERIE DU CANCER DU SEIN
Docteur Jean-Yves Séror (Paris)

Ces dernières années l'imagerie médicale a énormément évolué, permettant des diagnostics précis et précoces.
En sénologie, ces innovations technologiques ont eu un impact très important pour le dépistage, le diagnostic et le traitement du cancer du sein.
Ces innovations viennent compléter le trépied de référence : examen clinique-mammographie et échographie mammaire.

La mammographie numérique est aujourd'hui utilisée par une majorité des centres de dépistage et de diagnostic et ce depuis l'étude DMIST [New England Journal of Medecine, 2005], qui a permis de montrer une efficacité au moins équivalente à la mammographie analogique et une supériorité dans 3 situations particulières de la mammographie numérique :
- les seins denses ou extrêmement denses;
- la femme en pré ou péri-ménopause;
- les femmes de moins de 50 ans.

C'est ainsi que depuis 2005, la mammographie numérique a été autorisée en dépistage. De plus, les possibilités d'archivage et de comparaison des clichés sur console des examens mammographiques d'années différentes offre un confort et une qualité de travail et de diagnostic incontestable.

Depuis la numérisation directe des mammographies deux autres innovations ont été développées : la Tomosynthese et l'angio-mammographie.


- La Tomosynthese (ou mammographie 3D) :

Il s'agit d'une technique de tomographie qui permet l'acquisition d'un volume mammaire en coupe fine et d'éliminer ainsi les superpositions des tissus, qui représentent une des limites de la mammographie conventionnelle en particulier pour les seins denses et hétérogène difficiles à analyser (Densité BIRADS 3 et 4).
Ces examens doivent permettre un diagnostic plus précis et une détection des lésions plus précoce.
Elle permet de mieux caractériser les zones douteuses, en particulier pour les images subtiles de masses et de ruptures architecturales. Elle permet également une visualisation plus fine et détaillée des contours et des limites des anomalies, et ainsi de confirmer ou d'infirmer plus facilement l'existence d'une lésion.
Grâce à l'analyse coupe par coupe, la Tomosynthese élimine certaines « fausses images » et confirme l'impression de bénignité. Dans le cas d'une mammographie suspecte, BIRADS 4 et 5, même lorsque les lésions sont visibles en 2D, l'analyse par Tomosynthese a le potentiel de détecter des lésions supplémentaires, de donner une meilleure visibilité des limites radiologiques et une détermination plus précise de la taille réelle de la lésion, ce qui représente un élément essentiel au bilan pré-thérapeutique.
Actuellement, la détection et la caractérisation des microcalcifications en Tomosynthese restent une limite pour les microcalcifications très fines. Les agrandissements en 2D doivent rester la référence pour l'analyse et la classification BI-RADS des microcalcifications.

Si cette technique n'est pas validée en dépistage en France (Février 2011, approbation FDA pour l'utilisation en clinique pour le diagnostic et le dépistage des cancers du sein), des publications récentes semblent confirmer un gain en termes de cancer dépistés et une diminution des faux positifs et des re-convocations avec une amélioration de la sensibilité entre 10 et 20%.
Bien évidement ces avantages doivent être intégrés dans une balance bénéfices-risques, risques liés à la sur-irradiation des patientes par cette technique.
Par ailleurs cette technique permet d'éviter certaines incidences complémentaires (profil et compressions localisées).

Actuellement, tout examen comporte un examen mammographique et une Tomosynthese, avec des doses équivalentes, ce qui revient à doubler la dose. Cependant cette dose finale reste en dessous des seuils acceptables.
L'avenir de cette technique est très probablement lié aux progrès de la technologie avec des reconstructions qui permettront de ne plus avoir recours à la mammographie conventionnelle. Enfin cette technique permet grâce à des logiciels spécifiques une évaluation précise et quantification objective de la densité mammaire.


- L'angiomammographie :

Elle consiste à réaliser des clichés mammographiques du sein sans et après injection d'un produit de contraste iodé identique à celui utilisé lors de l'acquisition d'image TDM, afin de mettre en évidence une angiogenèse tumorale.
Le produit de contraste iodé est injecté puis pour chaque incidence, un couple d'images de basse énergie correspond à un cliché de mammographie conventionnelle permettant une analyse morphologique 2D de la glande mammaire, puis de haute énergie pour visualiser le rehaussement iodé sont effectués.
Les deux acquisitions basse et haute énergie sont ensuite combinées pour donner une image fonctionnelle de soustraction où seules les prises de contraste sont visibles, principe identique à celui de l'IRM mammaire.
La durée totale de l'examen est d'environ 10 minutes et la dose totale d'irradiation est estimée à environ 1,2 fois la dose délivrée pour une projection en mammographie conventionnelle

Les premiers résultats publiés sont encourageants.
L'angiomammographie a une sensibilité significativement supérieure à la mammographie numérique standard évaluée à 93 %, une spécificité de 63 % et une valeur prédictive négative de 87 % comparée à 78 %, 58 % et 67 % respectivement pour la mammographie standard seule et 90 %, 47 % et 78 % pour le couple mammographie/échographie.

L'objectif de l'angiomammographie est de se substituer à l'IRM. En comparaison à l'IRM, les résultats préliminaires d'une étude réalisée pour le bilan d'extension des cancers du sein montrent une bonne performance diagnostique de l'angiomammographie pour le bilan d'extension du sein avec une sensibilité légèrement inférieure (93% pour l'angiomammographie et 98% pour l'IRM) mais une VPP plus élevée (98% vs 94%).
L'évaluation de la taille des tumeurs était par ailleurs très bien corrélée aux données histologiques.
Un autre avantage de l'angiomammographie est la facilité de corrélation avec la mammographie et l'échographie (Biopsie ou reperçage préopératoire).


- Echographie et Elastographie :

Les progrès technologiques de l'informatique et des sondes d'échographie ont permis une augmentation des fréquences et un meilleur contrôle des faisceaux ultrasonores aboutissant à une amélioration de la résolution, une détection et une caractérisation des anomalies plus précise.
En complément de la mammographie, elle améliore la sensibilité de 25 à 30% pour des seins denses.

Cependant le caractère opérateur dépendant s'est accentué en même temps qu'une augmentation des faux positifs. Sa faible spécificité aboutie à une augmentation significative du taux de prélèvements.
Si les techniques de Doppler sont globalement décevantes, une des réponses à ces limites pourrait être l'elastographie en particulier pour les nodules BIRADS 3 et 4A.
Cette technique permet d'évaluer l'élasticité et la dureté d'un nodule et du tissu de soutien environnant. Ces informations sont enregistrées et codées en couleurs après des mouvements de pression-dépression de la sonde (elastographie statique) ou après envoi répété d'impulsion d'ondes ultrasonores par la sonde (elastographie par ondes de cisaillement).
Les résultats de la littérature montrent une amélioration de la spécificité du couple échographie-elastographie (78.5%) par rapport à l'échographie seule (61,1%) de 28% et de façon reproductible. Cette technique apporte des critères diagnostiques supplémentaires en faveur de la bénignité (nodule solide souple) et facilite la décision d'un suivi rapproché (BI-RADS 3).
L'elastographie a été intégrée dans la classification BIRADS 2012.


- La sénologie interventionnelle :

Elle est considérée comme un outil performant dans la prise en charge ambulatoire des patientes en sénologie. L'objectif est d'améliorer la précision diagnostique et d'alléger la prise en charge de ces anomalies en termes de morbidité, de résultat cosmétique et d'impact économique.
Les biopsies permettent d'éviter des chirurgies inutiles et de rassurer les patientes en cas de bénignité et représente ainsi une alternative à la chirurgie diagnostique.
En cas de malignité, elles permettent de confirmer rapidement le diagnostic, d'obtenir les principaux éléments pronostics et l'élaboration du projet thérapeutique.
Si les biopsies ont un rôle essentiel pour « le diagnostic », certaines techniques, telles que les macrobiopsies, par leur capacité d'exérèse volumique peuvent également avoir un rôle «thérapeutique », ce dernier restant encore limité à l'exérèse de lésions bénignes telles que les fibroadénomes ou les papillomes.
A côté des cytoponctions, des microbiopsies, et macrobiopsies sous aspiration largement utilisées en sénologie, nous aborderons dans le cadre des innovations, les techniques d'exérèse, en particulier, les exérèses monoblocs.


- Les macrobiopsies écho-guidées :

Elles ont vu leurs champs d'application s'élargir avec des indications thérapeutiques, exérèse des fibroadénomes et des lésions probablement bénignes.

La procédure est effectuée en temps réel sous contrôle échographique et dure entre 15 et 20 minutes selon le volume de la lésion, le calibre des aiguilles et les difficultés d'accessibilité de la cible. L'exérèse complète des nodules bénins centimétriques est obtenue dans 96% à 99%, avec utilisation des aiguilles 11 ou 10 Gauge ou pour les cibles plus grosses allant jusqu'à 20 mm avec des aiguilles de 7 ou 8 G.

La sensibilité de cette technique est de 94% à 100% et la spécificité de 96% à 98%.
Après exérèse complète du nodule, le risque de sous-estimation histologique devient très faible, voire nul.
Ces procédures sont bien tolérées avec un taux de complications immédiates de moins de 2%.

Les lésions papillaires représentent également une limite à une prise en charge par macrobiopsie sous échographie. Elles sont rares, 2 à 6 % des lésions après biopsie du sein. La découverte de lésions papillaires après microbiopsie écho-guidée est classiquement suivie par une biopsie chirurgicale en raison du risque de sous-estimation.
Cependant en raison du faible risque de sous-estimation (5%), de nombreux auteurs proposent de pratiquer une exérèse par macrobiopsie sous échographie, des papillomes bénins sans atypie en cas de lésion unique, isolée avec une topographie péri-aréolaire, chez une patiente en pré ou péri-ménopause. Cette stratégie permettra d'éviter une reprise chirurgicale en cas d'exérèse complète et une reprise chirurgicale dans tous les autres.


- Le système de macrobiopsie monobloc INTACT SYSTEM® :

Il est basé sur un système de radiofréquence permettant une excision tissulaire monobloc (BLES Breast Lesions Excision System).
Il pourrait répondre aux insuffisances des macrobiopsies caractérisées par le caractère fragmenté des prélèvements à l'origine de 7 à 23% de sous-estimation et aucune possibilité d'évaluation de la qualité des marges.
Il peut être utilisé pour les anomalies mammographiques sous contrôle stéréotaxique en particulier les foyers de microcalcifications ou sous contrôle échographique pour les nodules visibles.
Cette technique n'est pas utilisable sous IRM. Si le BLES est utilisée en routine en mode diagnostic, son intérêt thérapeutique est en évaluation.
Entre le 28 Janvier 2008 au 30 avril 2009, nous avons exploré 163 patientes avec le système BLES Intact®. La procédure a été réalisée sous guidage stéréotaxique dans 89,2 % et sous échographie dans 10,8%. La taille de la cible radiologique est en moyenne de 8,4 mm. Nous n'avons enregistré aucun cas de sous estimation pour les atypies opérées et 22,2% de sous-estimation des carcinomes in situ en micro-invasif ou invasif. L'exérèse complète des carcinomes in situ a été obtenue par biopsie monobloc Intact® dans 40,1%.
La procédure est bien tolérée, rapide et peu douloureuse, sans complication majeure. Les principales limites semblent être techniques (limites de ciblage, topographie et volume mammaire ainsi que de rares artéfacts thermiques (3,5%)).
Si ces résultats étaient confirmés sur de plus grandes séries de lésions atypiques, leur reprise chirurgicale, pourrait ne plus être systématique, en particulier pour les lésions atypiques avec berges saines sur le prélèvement monobloc. A l'avenir, la place des macrobiopsies monobloc comme outil thérapeutique est prometteur en cas de carcinome in situ pour les lésions de petite taille. Pour les lésions invasives actuellement la technique n'est pas concluante mais de nouvelles études, en particulier avec des paniers de plus grande taille (30 mm), sont en cours.


- Macrobiopsies sous IRM :

L'augmentation du nombre d'examens d'IRM, sa haute sensibilité 95% [0.88-0.92] et spécificité 72% [0.67-0.77] [Peter Radiology 2008], aboutissent à la découverte de lésions visibles uniquement en IRM pour lesquelles un diagnostic histologique est souhaitable.
Les évolutions technologiques, en particulier celles des logiciels de ciblage et des matériels de macrobiopsie permettent actuellement des procédures fiables avec des temps d'examen plus acceptable qu'auparavant (45 à 60 minutes) mais cet examen doit rester en 2012 un examen d'exception.
Le taux de succès dans une étude européenne multi-centre était de 96% pour 538 procédures, sans limitation de taille de rehaussement [Perlet, Cancer 2006].

Les indications de ces examens doivent être parfaitement évaluées par l'équipe qui pratiquera la biopsie. En effet il est impératif avant toute biopsie par IRM de tenter d'effectuer une biopsie sous contrôle autre que sous IRM.
Aussi, après découverte d'une anomalie IRM (rehaussement focal, masse ou rehaussement sans masse), un examen ciblé de « second look » sera d'abord proposé.
Il permet dans plus de 50% des cas (80% en cas de masse) de retrouver l'anomalie par les techniques conventionnelles (échographie ou mammographie) et ainsi de réaliser une biopsie. Ces anomalies ACR4 retrouvées à posteriori sont bénignes dans 80% des cas.
Dans d'autres cas, un contrôle rapproché dans 3 à 6 mois sera discuté, idéalement, entre le 7ème et le 12ème jour du cycle, et en cas de ménopause traitée, un arrêt du THS durant 6 à 8 semaines est recommandé pour le contrôle.
En cas de nouvelle anomalie ACR3, ACR4 ou ACR5 homo ou contro-latérale, découverte lors d'un bilan de cancer du sein ou en cas de haut risque familial avec ou sans mutation, une biopsie sous IRM sera proposée.

Vous pouvez accéder au diaporama du Dr. Jean-Yves Seror en cliquant sur le lien suivant : Diaporama


LESIONS FRONTIERES : STRATEGIE THERAPEUTIQUE
Docteurs Marc Espié et Anne de Roquancourt (Paris)

Les lésions frontières vont regrouper les pathologies mammaires associées à un risque accru notable de développer ultérieurement un cancer du sein.
On retiendra donc les métaplasies cylindriques atypiques et les hyperplasies atypiques.

L'augmentation de l'incidence de ces lésions est liée à la généralisation du dépistage du cancer du sein. On est passé d'une incidence de l'ordre de 3-5% à une incidence de l'ordre de 20%. Ces lésions sont considérées pour certaines comme des marqueurs de risque, mais correspondent également à de véritables états pré cancéreux.

Le diagnostic est souvent évoqué devant un foyer de microcalcifications et pose le problème de la nécessité de biopsier ou non. En cas de biopsie la technique de macrobiopsie sera privilégiée pour avoir un meilleur échantillonnage de la lésion. En raison cependant de la sous estimation associée à ce type de biopsie (15%) en cas de diagnostic d'atypie, une biopsie chirurgicale sera nécessaire.

La métaplasie cylindrique atypique est d'individualisation récente; elle porte différents noms dans la littérature (clinging carcinoma, columnar cell with atypia, flat epithelial with atypia…).
Elle consiste en un remplacement de l'épithélium normal par un épithélium uni stratifié constitué de cellules cylindriques hautes à noyau basal à cytoplasme comportant une hernie apicale. Les cellules myoépithéliales sont bien visibles. La présence de microcalcifications dans la lumière des canalicules explique le mode de révélation de cette lésion par la mammographie Lorsqu'il existe une pluri-stratification des noyaux, la métaplasie cylindrique est dite "atypique".

Ces lésions d'atypies épithéliales dites "planes" pourraient évoluer vers un cancer mais les données épidémiologiques sont actuellement insuffisantes pour qu'il soit possible d'évaluer le risque relatif de survenue ultérieure d'un cancer du sein.
La métaplasie cylindrique atypique serait de la même famille que les cancers in situ et infiltrant de bas grade de type luminal A, les cancers tubuleux et les cancers lobulaires.

Hyperplasie épithéliale :
Les structures canalaires quelle que soit leur niveau dans l'arbre galactophorique sont revêtues par une double assise de cellules épithéliales internes, myoépithéliales externes aplaties. L'hyperplasie consiste en une augmentation du nombre de cellules tapissant la membrane basale. Le nombre de couches de cellules doit être au minimum de quatre pour parler d'hyperplasie épithéliale.

Deux types d'hyperplasie épithéliale sont décrites en fonction de leur aspect morphologique : l'hyperplasie épithéliale de type canalaire et l'hyperplasie épithéliale de type lobulaire.

- L'hyperplasie épithéliale de type canalaire peut siéger à n'importe quel niveau dans l'arbre galactophorique mais dans la majorité survient au niveau des lobules ou des canaux terminaux intralobulaires.
Elle est constituée de cellules rappelant celles de l'arbre galactophrique. Ces cellules d'aspect très polymorphe se chevauchent, les limites cytoplasmiques sont mal visibles. Des aspects de " courant cellulaire" sont parfois réalisés où les cellules se disposent parallélement les unes aux autres. Les espaces cellulaires ont des contours irréguliers, d'aspects fenestrés.
L'hyperplasie est dite légère lorsque la lumière des galactophores est bordée par trois ou quatre couches de cellules, modérée, par 5 à 6 couches, « floride » ou florissante, plus de 6 couches. L'hyperplasie peut être d'architecture papillaire
L'hyperplasie est qualifiée d'atypique sur des critères architecturaux et cytologiques : apparition de plages de cellules monomorphes, noyaux parfois irréguliers, modification du rapport nucléocytoplasmique avec hyperchromatisme

- L'hyperplasie épithéliale lobulaire intéresse les structures distales canaliculaires du lobule dont la lumière est distendue. Elle peut s'étendre au canal intra ou sus-lobulaire.
Lorsqu'il s'agit d'une hyperplasie simple, les cellules épithéliales monomorphes se disposent sur deux ou trois couches. L'hyperplasie lobulaire est dite atypique lorsque la lumière des canalicules distendue à un moindre degré que dans le carcinome lobulaire in-situ est occupée par une prolifération de cellules claires, monomorphes, dépourvues d'atypies. Il persiste souvent de petites lumières au sein de la prolifération tumorale.
Cette lésion est très proche du carcinome lobulaire in-situ dans lequel les lésions sont plus étendues et où la distension des lumières canaliculaires est plus marquée. Il existerait un continuum entre les lésions d'hyperplasie épithéliale lobulaire simple, atypique et le carcinome lobulaire in-situ; ce qui justifie pour certain de regrouper l'ensemble de ces lésions sous le terme de néoplasie lobulaire : l'hyperplasie lobulaire atypique répondant à la néoplasie lobulaire de grade 1.

De nombreux auteurs ont corrélé l'hyperplasie et l'hyperplasie atypique avec le risque ultérieur de survenue de cancer du sein, y compris en fonction des antécédents familiaux et/ou la présence de microcalcifications sur la mammographie
Tous s'accordent à retrouver un risque augmenté (Diapositive 1.)
En cas d'hyperplasie sans atypie ce risque varie de 1,3 à 2 et en cas d'atypies de 2,2 à 13. Ma et Boyd ont effectué en 1992 une méta-analyse de 15 études concernant l'hyperplasie atypique et ont retrouvé un risque relatif de 3,67 (IC: 3,16-4,26).
Dupont retrouve un RR de 11 en cas d'hyperplasie atypique avec antécédent familial et un RR de 8,3 en cas d'hyperplasie atypique avec microcalcifications retrouvées à la mammographie


CONDUITE A TENIR

L'attitude thérapeutique vis à vis de ces patientes est essentiellement basée sur l'évaluation de risque ultérieur de survenue de cancer du sein.
Nous avons vu que ce risque est fonction du diagnostic histologique précis, porté par la biopsie, et de l'association à d'autres facteurs, familiaux en particulier.

L'étendue des lésions est bien entendu également à prendre en compte.
Un petit foyer de microcalcifications isolé ne sera pas traité de la même façon qu'une large plage de microcalcifications correspondant à des lésions proliférantes présentant des atypies envahissant la totalité de la biopsie. En règle générale, les hyperplasies lobulaires sont plus diffuses, plurifocales (>50 % des cas), voire bilatérales (30 - 40 % des cas), que les hyperplasies canalaires. Pour certains, les hyperplasies lobulaires moins fréquentes que les canalaires pourraient régresser après la ménopause.
Les hyperplasies canalaires sont quand à elles parfois multicentriques (environ 30 %, rarement bilatérales (15-20 %).

Le risque de cancer du sein est plus fréquemment associé aux hyperplasies atypiques chez les femmes préménopausées . Kramer a autopsié systématiquement des femmes de plus de 70 ans et a trouvé 32 % d'hyperplasies atypiques. Cette pathologie est donc probablement beaucoup plus fréquente que ne le laisse présager le nombre de biopsies pratiquées.

1. Surveillance ou traitement chirurgical

La facilité de surveillance et donc de dépistage précoce d'un petit cancer est à prendre en compte.
- A une femme ayant compris la nécessité d'une surveillance régulière, facilement examinable et aux seins radiotransparents, on proposera un simple suivi radio-clinique.
- A une femme aux seins volumineux et dystrophiques, opaques ou remplis de calcifications à la mammographie, on proposera parfois une thérapeutique chirurgicale.
Il est donc nécessaire de tenir compte des choix de la patiente, de son contexte psychologique, de son environnement et des éventuels antécédents familiaux. Une atteinte cancéreuse du sein controlatéral constitue également un facteur de risque.

Une mammographie annuelle est recommandée, ainsi qu'un examen clinique bisannuel.
Il est nécessaire d'expliquer à la patiente que la surveillance n'empêche pas la survenue du cancer. Son but est de détecter le plus précocement possible un éventuel cancer.

A l'inverse chez les femmes atteintes de lésions franchement atypiques éventuellement plurifocales atteignant les limites d'exérèse, associées à des antécédents familiaux, le risque de survenue de cancer du sein devient très élevé. On sera alors amené à proposer parfois un geste chirurgical allant jusqu'à la mastectomie simple avec conservation de l'étui cutané et de la plaque aréolo-mamelonnaire. Une reconstruction, immédiate ou secondaire, est toujours proposée. Un suivi de l'autre sein est indispensable.


2. Thérapeutiques médicales

Des essais d'hormonothérapie sont en cours, eu égard à l'éventuelle hormonodépendance de ces lésions. Les récepteurs hormonaux aux estrogènes et à la progestérone ont en effet été retrouvés élevés surtout en cas de lésions lobulaires.

Les analogues de la LH-RH ont été essayés par plusieurs auteurs mais la preuve de leur effet thérapeutique se heurte à des difficultés méthodologiques et n'est pas encore établie, il se pose de plus le problème de leur tolérance au long cours.

Le tamoxifène a été utilisé dans la chimioprévention du cancer du sein chez des femmes à risque. Son efficacité a été démontrée en cas d'hyperplasie lobulaire ou canalaire atypique avec un risque ratio de 0,14 (0,03-0,47).
Le problème du tamoxifène est au rapport bénéfice/risque en raison pour l'essentiel des accidents thromboemboliques et de l'excès de cancers de l'endomètre, ainsi qu'à l'excès de mortalité (p= 0,02) observée sous tamoxifène lors de l'essai de chimioprévention IBIS 1.

Le raloxifène a également été proposé en chimioprévention du cancer du sein, sans efficacité supérieure au tamoxifène mise en évidence dans l'essai STAR.
Là encore, un excès d'accident thromboemboliques a été observé sous cette molécule. Ces molécules n'ont pas l'AMM en France pour ces indications

Des essais de chimioprévention sont en cours avec les inhibiteurs de l'aromatase.

Au total, il n'est pas actuellement recommandé de prescrire ces molécules en dehors d'un essai thérapeutique

Vous pouvez accéder au diaporama du Dr. Marc Espié en cliquant sur le lien suivant : Diaporama


PREVENTION PRIMAIRE DU CANCER DU SEIN
Professeur Thierry Petit (Strasbourg)

Le résumé de la communication du Pr. Petit n'est pas disponible.

Vous pouvez accéder au diaporama du Pr. Thierry Petit en cliquant sur le lien suivant : Diaporama


Jean-Yves Séror (Paris), Marc Espié (Paris), Thierry Petit (Strasbourg)
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