Le GEMVI dans les congrès

Ménopause et neurologie

Session du 23 novembre 2012

EPILEPSIE ET SCLEROSE EN PLAQUE
Docteur Gabriel André (Strasbourg)

La sclérose en plaques est une maladie qui touche un sujet sur 1000.
Elle concerne avant tout le sexe féminin et de façon curieuse le sexe ratio s'est nettement accentué ces 20 dernières années, il est maintenant de trois femmes pour un homme.
La distribution est fonction de l'ensoleillement la fréquence de la maladie est double dans le nord et le nord-est de la France comparativement au sud. Ceci met d'emblée l'accent sur l'importance de la vitamine D, un taux élevé de vitamine D étant associé à une moindre fréquence de l'incidence et des poussées de sclérose en plaques.

Les modifications immunologiques entraînées par la modification du climat hormonal ont une incidence sur les poussées de sclérose en plaques.
Le meilleur exemple en est la grossesse. La fréquence des rechutes diminue au fur et à mesure de la gestation et celles-ci sont trois fois moins importantes au dernier trimestre. Au cours de la grossesse, il y a une modification de la balance Th-1/Th-2 avec une large prédominance de Th-2.
Dans le post-partum le taux de progestérone et surtout d'estrogène s'effondre; Th-1 devient majoritaire, et les rechutes atteignent un niveau supérieur à ce qu'elles étaient dans le prépartum.
Chez la femme normalement réglée on observe une situation comparable avec une aggravation prémenstruelle des symptômes pour plus du tiers des patientes alors que le taux d'estrogène est bas. Chez ces femmes la contraception estro-progestative classique n'est pas contre-indiquée mais il peut y avoir intérêt à proposer un traitement estro-progestatif combiné continu, évitant ainsi toute période de carence estrogénique.

Le climat hormonal de la ménopause n'est pas non plus à priori favorable chez les femmes non traitées, car Th-1 prédomine.
Il n'existe aucun travail démontrant la supériorité du THM chez les femmes atteintes de sclérose en plaques.
Seules quelques études pilote anciennes et de faible puissance sont publiées. Smith (1992) a interrogé des femmes récemment entrées en ménopause sur les modifications de leurs symptômes suivant la prise ou non de THM. Sans traitement hormonal, 8 % des femmes ont constaté une diminution de la sévérité des symptômes et 54 % une aggravation. Avec un traitement, 75 % ont rapportés une amélioration ; aucune n'a constaté l'aggravation. Là aussi il y a intérêt à privilégier un traitement combiné continu de façon à éviter les à-coups hormonaux.
La fréquence de l'ostéoporose et du risque fracturaire est une autre raison pour inciter ses patientes à prendre un THM. La carence en vitamine D, l'état inflammatoire, la diminution de l'exercice physique sont autant de facteurs qui fragilisent l'os. Chez ces patientes il ne faut surtout pas négliger la surveillance densitométrique, les conseils d'hygiène de vie, la substitution vitamino-calcique et ne pas hésiter à proposer, le cas échéant, un traitement à visée osseuse plus spécifique.

L'épilepsie
La prévalence de l'épilepsie augmente avec l'âge.
Chez la femme, les crises peuvent être modulées par les stéroïdes sexuels : la progestérone est anti-convulsivant et les estrogènes pro-convulsivants.
Le cerveau est sous l'influence de 2 grands systèmes : le glutamate et ses récepteurs qui sont excitateurs (et les estrogènes les stimulent), le Gaba et son récepteur sont au contraire freinateur (la plupart des antiépileptiques (AE) anciens sont gabaergiques tout comme la progestérone par l'intermédiaire de son métabolite, l'allopregnanolone).

Chez la femme en activité génitale, les crises sont très souvent modulées par les fluctuations hormonales, que ce soit en péri-ovulatoire (diminution des estrogènes), en phase lutéale (lorsqu'il existe une insuffisance progestérone) ou autour des règles (ou survient la chute de ces 2 hormones). On parle alors d'épilepsie « cataméniale ».
Certains AE sont dit « inducteurs » ; ils diminuent les concentrations plasmatiques d'éthinyl-estradiol (EE) et de progestatifs et ne permettent pas l'utilisation d'une contraception estro-progestative ou progestative.
Une place à part doit être faite au Lamictal. Il est particulièrement bien supporté en raison de son effet sérotoninergique. Sa prescription est préférentielle chez la femme (risque de malformation très faible durant la grossesse) et chez le sujet âgé.
A l'inverse des « inducteurs », c'est la concentration du Lamictal qui est modulée par les estrogènes : l'EE et, dans une moindre mesure, l'estradiol en accélère le métabolisme hépatique. Les traitements estro-progestatifs séquentiels discontinus en pré-, mais aussi en post-ménopause, font varier le métabolisme, et donc les concentrations plasmatiques, du Lamictal de façon parfois dommageable ; il faut donc privilégier les schémas continus.

En présence de symptômes il n'y a aucune raison de ne pas proposer un THM aux femmes épileptiques. Les estrogènes, à la dose minimum efficace, seront associés préférentiellement à la progestérone naturelle. L'augmentation du risque fracturaire est aussi une raison pour proposer un THM. Les AE générant, carence en vitamine D, fragilisation osseuse et troubles de l'équilibre.

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MIGRAINES ET MENOPAUSE
Docteur Geneviève Plu-Bureau (Paris)

La migraine est une affection de fréquence élevée dont les liens avec les hormones stéroïdes sexuelles, endogènes ou exogènes, sont incontestables (1).
La migraine est observée deux à trois fois plus souvent chez la femme que chez l'homme.
Tous les évènements hormonaux, qu'ils soient endogènes (puberté, grossesses ou ménopause), ou exogènes (contraception hormonale ou traitement hormonal de ménopause), sont susceptibles d'avoir un impact sur la migraine.
L'évaluation de ces relations est essentielle en raison de l'augmentation du risque d'accident vasculaire cérébral dans ces contextes surtout chez les femmes souffrant de migraines avec aura.
L'international Headache Society (IHS) a établi en 2004 des critères diagnostiques très précis des différents types de migraines, permettant notamment la comparabilité des différentes études épidémiologiques dans ce domaine (2).

1 - Migraine et Ménopause :

Peu d'études ont évalué précisément l'impact de la période péri-ménopausique sur la maladie migraineuse. Celles-ci ont tendance à observer une aggravation pendant la phase qui précède l'arrêt définitif des règles.
Une fois la ménopause bien installée, on note plutôt une amélioration des symptômes (3).
Mais les études sont discordantes. Aucune étude n'a évalué de façon prospective cette période de susceptibilité chez les femmes migraineuses. Cet effet bénéfique post-ménopausique concerne les migraines sans aura. La prévalence des migraines avec aura ne diminuerait pas après la ménopause.

2 - Migraine et Traitement hormonal de ménopause :

• Influence du traitement hormonal de ménopause (THM) sur la migraine
L'évaluation du THM en lien avec le risque de migraine est difficile en raison des différences de THM utilisés dans les pays en terme de molécules d'estrogènes (estrogènes conjugués équins ou estradiol), de voie d'administration de ces estrogènes (voie orale ou transdermique) et du progestatif associé à l'estrogénothérapie chez les femmes non hystérectomisées.
Cependant, plusieurs études transversales ont analysé ce lien. Elles montrent de façon concordante une augmentation significative du risque de migraine liée à l'utilisation d'un THM (OR 1,6 [1,4-1,9] résultats de l'étude Head-Hunt) (4).
Dans le domaine du THM, les essais randomisés sont possibles, à l'inverse de la contraception hormonale, afin d'évaluer de façon prospective l'effet de différents types de THM sur l'évolution de la migraine. L'essai de Nappi et al souligne l'effet neutre de l'administration d'estradiol par voie transdermique alors que la voie orale aggrave la fréquence et la durée des migraines (5). Enfin, les résultats de l'essai de Facchinetti montre l'aggravation des migraines sous THM quel que soit le type d'administration du progestatif, en continu ou de façon séquentiel (6).

• Migraine, THM et risque d'AVC ischémique
Les résultats des nombreuses études épidémiologiques montrent que le THM utilisé par voie orale augmente de façon significative le risque d'AVC ischémique d'environ 30%.
Les essais randomisés ont confirmé ces résultats, le THM analysé dans la plupart des essais associe estrogènes conjugués équins et acétate de médroxyprogesterone. Ainsi les résultats récents de la Women's Health Initiave évalue le risque à 1,34 (1,05-1,71) pour le THM combiné et à 1,37 (1,10-1,77) pour l'utilisation d'estrogènes conjugués équins seuls (7-8).

Les premiers résultats sur l'utilisation de la voie transdermique viennent d'être récemment publiés grâce à l'importante base de données des généralistes anglais (9).
Ainsi, le risque relatif d'AVC chez les utilisatrices d'un THM par voie orale est significativement augmenté (RR 1,28 (1,15-1,42) tandis que ce risque n'est pas modifié chez les utilisatrices d'estrogène par voie transdermique à doses modérées.
Le rôle propre du progestatif reste encore mal documenté. Il n'existe pas à notre connaissance d'étude ayant analysé l'interaction du THM chez les femmes migraineuses sur le risque d'AVC.

Au total, l'ensemble de ces données incite à utiliser préférentiellement le THM par voie percutanée chez les femmes ménopausées souffrant d'un syndrome climatérique important et de migraines.
L'influence des hormones endogènes et exogènes sur la migraine est forte. L'évaluation des migraines, avant toute prescription d'hormones exogènes, notamment après la ménopause, est indispensable afin d'optimiser la balance bénéfice-risque de ces thérapeutiques.
L'utilisation du THM en cas de migraine avec aura n'est pas encore évaluée. La prudence s'impose donc.

Références :
1. Massiou H, Plu-Bureau G. Management specificities in female migraineurs. In Multidisciplinary Management of migraine. Eds Cesar fernandez-de-las-penas, L Chaitow, J Schoenen. Jones Bartlett Learning Eds, 2013
2. IHS 2004 : Headache Classification Committee of the International Headache Society. The international classification of Headache disorders, 2nd edition. Cephalalgia 2004; 24: 1-160.
3. Freeman EW, Sammel MD, Lin H et al. Symptoms in the menopausal transition: hormone and behavioral correlates. Obstet Gynecol 2008; 111: 127-36.
4. Aegidius KL, Zwart JA, Hagen K, Schei B, Stovner LJ. Hormone replacement therapy and headache prevalence in postmenopausal women. The Head-Hunt study. Eur J Neurology 2007; 14: 73-78
5. Nappi RE , Cagnacci A, Granella F et al. Course of primary headaches during hormone replacement therapy. Maturitas 2001; 38: 157-63.
6. Fachinetti F, Nappi RE, Tirelli A et al. Hormone supplementation differently affects migraine in postmenopausal women. Headache 2002; 42: 924-929.
7. Wassertheil-Smoller S, Hendrix SL, LimacherM et al. effects of estrogen plus progestin on stroke in postmenopausal women JAMA2003; 289: 2673-2684.
8. Hendrix SL, Wassertheil-Smoller S, Johnson KC et al. Effects of conjugated equine estrogen on stroke in the Women's Health Initiative. Circulation 2006; 113: 2425-34.
9. Renoux C, Dell'AnielloS, Gambe E, Suissa S. Transdermal and oral hormone therapy and the risk of stroke : a nested case-control study. BMJ 2010; 340: c2519


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IMPACT DE LA PROGESTERONE SUR LE SYSTEME NERVEUX CENTRAL
Docteur Michael Schumacher (Paris)

La progestérone est une hormone stéroïde produite par le corps jaune de l'ovaire et par le syncytiotrophoblaste du placenta pendant la grossesse.
Mais chez la femme et chez l'homme, les glandes surrénales sécrètent également des quantités importantes de progestérone sous le contrôle de l'hormone corticotrope.
De plus, la progestérone est synthétisée au sein du système nerveux, qualifiant ainsi de "neurostéroïde".
Il est remarquable de noter que la synthèse locale de progestérone dans le système nerveux est fortement augmentée en réponse à une lésion, suggérant qu'elle puisse faire partie de mécanismes naturels de neuroprotection.
A la lumière de tous ces faits, désigner la progestérone comme une hormone de reproduction féminine paraît donc beaucoup trop restrictif.

Depuis des décennies, on sait que le cerveau est une cible importante de la progestérone.
Vers la fin des années 1970, lorsque des progestatifs de synthèse se liant avec haute affinité et sélectivité aux récepteurs intracellulaires de la progestérone (PR) étaient devenus disponibles, il a été montré que les PR sont également exprimés dans le cerveau. Dans des régions cérébrales impliquées dans le contrôle de fonctions neuroendocriniennes et du comportement sexuel, en particulier au niveau de l'hypothalamus, les PR semblent être particulièrement abondants et ils sont inductibles par les estrogènes, comme c'est le cas dans l'utérus. Même si les premières études de liaison avec des progestatifs marqués au tritium ont également révélé une large distribution des PR dans le cerveau, l'intérêt des chercheurs est resté focalisé sur le rôle des PR hypothalamiques dans la régulation du comportement sexuel et de la libération des gonadotropines.

On sait pourtant depuis longtemps que les effets de la progestérone sur les fonctions nerveuses ne se limitent pas à la reproduction.
Déjà au début des années 1940, Hans Seyle avait observé que l'administration de doses fortes de progestérone peut induire une anesthésie générale chez le rat, ce qui a conduit à l'utilisation de dérivés de la progestérone comme anesthésiques dans les années 1970. C'est en 1986 qu'on a trouvé une explication pour les effets anesthésiques et sédatifs de la progestérone: celle-ci est convertie au niveau du cerveau d'abord en 5alpha-dihydrotestostérone, puis en allopregnanolone (3alpha, 5alpha-tétrahydro-progestérone), un modulateur positif des récepteurs GABAA. Cette modulation des récepteurs GABAA, comparable aux actions des benzodiazépines, explique également d'autres effets psychopharmacologiques intéressants de l'allopregnanolone, auxquels de nombreuses études ont été consacrées: effets anxiolytiques, anticonvulsivants et analgésiques.

Ainsi, pendant des années, deux voies de recherche ont été menées en parallèle concernant les actions de la progestérone sur le système nerveux:
- ses effets reproducteurs impliquant les PR et
- ses effets psychopharmacologiques relayés essentiellement par son métabolite allopregnanolone et la modulation des récepteurs GABAA.
Un tournant important a été la découverte dans les années 1990 que la progestérone exerce également des effets neuroprotecteurs et neurorégénérateurs.
Notre laboratoire a été le premier à décrire un rôle de la progestérone dans la formation des gaines de myéline, qui entourent et isolent les axones et sont nécessaires à la conduction efficace de l'influx nerveux.
D'autres laboratoires ont montré qu'un traitement à la progestérone peut favoriser la viabilité des neurones après à une lésion. Ainsi, les effets neuroprotecteurs de la progestérone ont été démontrés dans des modèles expérimentaux de traumatisme crânien, de blessure de la moelle épinière, d'accident vasculaire cérébral, de lésions excitotoxiques, et également dans des modèles animaux de maladies neurodégénératives.
Ces travaux, surtout réalisés chez le rat et la souris, ont en commun de proposer que les effets neuroprotecteurs de la progestérone seraient relayés par l'alloprégnanolone, souvent qualifiée d'hormone "neuroactive".
Un rôle possible des récepteurs à la progestérone (PR) cérébraux dans la neuroprotection a été complètement négligé. Pourtant, il avait été montré que l'alloprégnanolone peut être reconvertie par les cellules neurales en 5α-dihydroprogestérone, un métabolite actif au niveau des PR.

Il est remarquable que ces études expérimentales aient récemment abouti à deux essais cliniques de phase II, une conduite aux Etats-Unis et l'autre en Chine, visant à évaluer l'efficacité de la progestérone naturelle comme agent neuroprotecteur chez des patients avec des traumatismes crâniens.
Les résultats encourageants de ces deux études ont conduit au lancement de deux nouvelles études de phase III, multicentriques, randomisée et contrôlées versus placebo, pour évaluer l'efficacité neuroprotectrice de la progestérone chez des patients avec des lésions cérébrales traumatiques. Un de ces essais est conduit par le N.I.H. (PROTECT III), et l'autre par un groupe pharmaceutique (SyNAPSe).

Cet intérêt grandissant pour les effets neuroprotecteurs de la progestérone requiert une meilleure compréhension de ses mécanismes de signalisation au niveau du système nerveux.
En particulier la signification fonctionnelle des PR, qui sont largement distribués dans le cerveau, nécessitait d'être explorée. Il s'agit en effet d'un problème fondamental, car les progestatifs de synthèse, qui agissent également sur le système nerveux, ont été conçus pour cibler les PR, et ils ne sont pas convertis comme la progestérone naturelle en allopregnanolone, considérée comme neuroactive.

Pour aborder cette question importante, nous avons utilisé un modèle expérimental d'accident vasculaire cérébral, l'occlusion unilatérale de l'artère cérébrale moyenne (MCAO), et des souris transgéniques chez lesquelles les PR ont été inactivés (souris PR knockouts). Les résultats de nos expériences récentes montrent un rôle essentiel des PR dans les effets neuroprotecteurs de la progestérone. Mais plus important encore, la Nestorone, un progestatif de synthèse dérivé de la 19-norprogestérone et agoniste puissant et hautement sélectif des PR, était efficace pour protéger les neurones contre des lésions ischémiques à des doses 100 fois inférieures à celles utilisées pour la progestérone naturelle.
Il est intéressant de noter que la Nestorone a été développée non seulement pour la contraception féminine, mais également pour la contraception masculine.

Ces résultats montrent que les PR sont des cibles thérapeutiques prometteuses pour la neuroprotection, et ils révèlent de nouvelles indications thérapeutiques pour des progestatifs déjà utilisés dans un but contraceptif ou dans des traitements hormonaux substitutifs.

Références :
1. Ilani N, Roth MY, Amory JK, Swerdloff RS, Dart C, Page ST, Bremner WJ, Sitruk-Ware R, Kumar N, Blithe DL, Wang C (2012) A new combination of testosterone and nestorone transdermal gels for male hormonal contraception. J Clin Endocrinol Metab 97:3476-3486.
2. Liu A, Margaill I, Zhang S, Labombarda F, Coqueran B, Delespierre B, Liere P, Marchand-Leroux C, O'Malley BW, Lydon JP, De Nicola AF, Sitruk-Ware R, Mattern C, Plotkine M, Schumacher M, Guennoun R (2012) Progesterone receptors: a key for neuroprotection in experimental stroke. Endocrinology 153:3747-3757.
3. Schumacher M, Hussain R, Gago N, Oudinet JP, Mattern C, Ghoumari AM (2012) Progesterone synthesis in the nervous system: implications for myelination and myelin repair. Front Neurosci 6:10.
4. Schumacher M, Sitruk-Ware R, De Nicola AF (2008) Progesterone and progestins: neuroprotection and myelin repair. Curr Opin Pharmacol 8:740-746.
5. Sitruk-Ware R, Small M, Kumar N, Tsong YY, Sundaram K, Jackanicz T (2003) Nestorone: clinical applications for contraception and HRT. Steroids 68:907-913.


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Gabriel André (Strasbourg), Geneviève Plu-Bureau (Paris), Michael Schumacher (Paris)
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Dernière mise à jour : 23-11-2012
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