Le GEMVI dans les congrès

Ostéoporose : actualités en 2012

Session du 23 novembre 2012

IMPACT DE LA CONTRACEPTION ESTRO-PROGESTATIVE SUR LE RISQUE FRACTURAIRE EN POST-MENOPAUSE
Docteur Florence Trémollieres (Toulouse)

La contraception orale estro-progestative (COP) est utilisée depuis 50 ans et reste en France le moyen de contraception le plus utilisée chez les femmes en âge de procréer.
Elle tend à être utilisée de plus en plus tôt chez la jeune fille, parfois à peine pubère. Compte tenu de la relation étroite existant entre les estrogènes et le métabolisme osseux, la question de l'impact de ce type de contraception sur la masse osseuse et le risque de fracture a été rapidement soulevée.

Lorsque la COP est utilisée chez l'adulte, la quasi-totalité des études montrent l'absence d'impact sur la densité minérale osseuse.
En péri-ménopause tardive, elle permet de freiner un remodelage osseux qui tend à se majorer du fait du vieillissement progressif de la fonction ovarienne et des phases d'hypo-estrogénie. Plusieurs études ont ainsi montré que l'utilisation de la COP chez la femme oligoménorrhéique était associé à une prévention de la perte osseuse par rapport aux femmes contrôles ne recevant pas de COP.
C'est également le cas de toutes les situations d'hypoestrogénie de la femme jeune.

Pour ce qui est de la relation avec le risque fracturaire, les premières études avaient montré une augmentation du risque de fracture de l'ordre de 20 à 30% chez les anciennes utilisatrices de la COP. Néanmoins ces études étaient grevées de biais méthodologique avec en particulier, l'absence de prise en compte du tabac et d'un plus faible poids chez les utilisatrices.
Les études les plus récentes apparaissent plus rassurantes avec un risque fracturaire comparable entre les anciennes utilisatrices de la COP et les non utilisatrices.

En fait, la question de l'impact osseux de la COP se pose avant tout chez l'adolescente et de plus en plus d'études tendent à montrer un déficit de l'acquisition osseuse et du pic maximum de masse osseuse lorsque la COP est débutée précocement chez la jeune fille.
En particulier, il semblerait que cet impact soit d'autant plus prononcé que la COP a été initiée dans les 3 premières années après la ménarche.

La question de la dose des estrogènes reste non résolue. Initialement, un déficit d'acquisition a surtout été soulevée pour les pilules les plus faiblement dosées (≤ 20 mcg/j) par rapport à celles basées sur un apport d'éthynil-estradiol de 30 mcg/j ou plus. Néanmoins des données récentes semblent suggérer qu'au contraire, les pilules les plus fortement dosées pourraient entraîner une diminution plus rapide de l'apposition sous-périostale qui est un des mécanismes sous-tendant l'acquisition osseuse péri-pubertaire.
De plus, il faut prendre en compte les différences de pics de masse osseuse en fonction des sites osseux avec une acquisition fémorale qui semble plus précoce qu'au niveau des vertèbres.
Quant à l'impact à long terme de cette COP sur le risque fracturaire, lorsqu'elle est débutée précocement, nous ne disposons actuellement d'aucune donnée en raison d'un recul limitée pour les COP les plus faiblement dosées.
Il est néanmoins nécessaire de garder en mémoire qu'une différence d'acquisition osseuse de l'ordre de 5-10% se traduirait par une augmentation de 50% du risque fracturaire en post-ménopause.
Ces données doivent également être mises en perspectives avec la problématique des grossesses non désirées.

Au total, l'impact de la COP sur le capital osseux apparaît négligeable chez la femme en âge de procréer, même pour des pilules faiblement dosées à 20 microg/j d'EE2.
En péri-ménopause, l'utilisation de la COP peut permettre une bonne prévention de la perte osseuse sous réserve du respect de ses contre-indications métaboliques et vasculaires.
Par contre, chez l'adolescente, l'utilisation d'une COP est susceptible d'interférer avec l'acquisition optimale du capital osseux et la prudence s'impose quant à l'utilisation de ce type de contraception au cours de la période péri-pubertaire et notamment dans les 3 premières années après la ménarche.
Nous ne disposons que de peu de données sur le risque fracturaire à long terme, les données les plus récentes apparaissant néanmoins rassurantes.

Références :
1. Lopez LM, Chen M, Mullins S, Curtis KM, Helmerhorst FM. Steroidal contraceptives and bone fractures in women : evidence from observational studies. Cochrane Database Systemic Review 2012; 8: CD009849
2. Gambacciani M, Ciaponi M, Cappagli B, et al. Longitudinal evaluation of perimenopausal femoral bone loss: effects of a low-dose oral contraceptive preparation on bone mineral density and metabolism. Osteoporosis Int 2000; 11:544-8
3. Wei S, Venn A, Ding C, et al. The association between oral contraceptive use, bone mineral density and fractures in women aged 50-80 years. Contraception 2011; 84:357-62
4. Berger C, Goltzman D, Langsetmo L, et al. Peak bone mass from longitudinal data: implications for the prevalence, pathophysiology, and diagnosis of osteoporosis. J Bone Miner Res 2010; 25:1948-57
5. Polatti F, Perotti F, Gallina D, Nappi RE. Bone mass and long-term monophasic oral contraceptive treatment in young women. Contraception 1995; 51:221-4
6. Scholes D, Hubbard RA, Ichikawa LE, et al. Oral contraceptive use and bone density change in adolescent and young adult women: a prospective study of age, hormone dose, and discontinuation. J Clin Endocrinol Metab 2011; 96:1380–7
7. Cromer BA, Bonny AE, Stager M, et al. Bone mineral density in adolescent females using injectable or oral contraceptives: a 24-month prospective study. Fertil Steril 2008; 90:2060e7
8. Scholes S, Ichikawa L, LaCroix AZ, et al. Oral contraceptive use and bone density in adolescent and young adult women. Contraception 2010; 81:35-40
9. Curtis KM, Martins SL. Progestin-only contraception and bone mineral density. Contraception 2006; 73:470–87


Vous pouvez accéder à la présentation du Dr. Florence Trémollieres en cliquant sur le lien : diaporama


BALANCE BENEFICE/RISQUE DES TRAITEMENTS DE L'OSTEOPOROSE
Professeur Thierry Thomas (Lyon)

L'évaluation de la balance bénéfice/risque est le fondement de toute décision thérapeutique. L'approche la plus conservative est de sélectionner les situations dans lesquelles le bénéfice est le plus grand pour un risque le plus réduit possible.

En numérateur, le bénéfice attendu du traitement médical de l'ostéoporose post-ménopausique est de réduire le risque de fracture.
Il convient donc d'identifier en premier lieu les malades ayant déjà eu une fracture qui non seulement augmente très significativement leur risque de nouvelle fracture mais aussi retentit sur leur morbidité, leur qualité de vie et leur risque de mortalité.
Ces malades ont une forme grave de maladie ostéoporotique et il faut les traiter le plus efficacement possible. Face à celles qui ont eu une telle fracture sévère comprenant notamment les fractures fémorales, pelviennes, vertébrales et humérales, la décision de traiter est univoque et doit être prise rapidement.
Dans les autres cas avec ou sans fracture non sévère, l'identification des femmes à haut risque de fracture pouvant tirer un bénéfice significatif d'un traitement, repose sur les facteurs de risque cliniques de fracture et sur le résultat de la densitométrie osseuse.

Une fois la décision de traiter prise, la qualité du bénéfice attendu repose aussi sur le choix entre les différents médicaments en fonction de leur capacité respective à réduire le risque de fracture vertébrale ou périphérique, et sur leurs éventuels bénéfices extra-osseux.
En dénominateur, le risque thérapeutique dépend d'abord de paramètres simples tels que le respect des contre-indications et des facteurs bien identifiés favorisant la survenue d'événements indésirables mineurs. Plus difficile est la prise en compte du risque d'événements indésirables exceptionnels mais potentiellement graves.

Il en va de même pour la durée du traitement qui devrait être déterminée par la persistance d'une balance bénéfice/risque favorable.
En effet, ces différents aspects ne sont pas évalués par les essais cliniques de phase III conduisant à l'autorisation de prescription des traitements. Ces études construites d'abord pour mesurer l'efficacité des traitements, ne peuvent révéler des faits rares et sont nécessairement limitées dans le temps.
Le problème est d'autant plus compliqué lorsque le risque d'événements indésirables exceptionnels augmente avec la durée des traitements pendant et a fortiori au-delà des durées des études randomisées.

Ainsi, pour les traitements de l'ostéoporose, on peut baser sa réflexion sur des données bien validées pour une première séquence thérapeutique de 3 à 5 ans.
Il faut ensuite réévaluer la balance bénéfice/risque en fonction de l'ensemble des données scientifiques disponibles incluant les études de suivi et les études de cohorte mais aussi en fonction de son sens médical et décider de la poursuite ou de l'interruption du traitement, elle-même réévaluée régulièrement.

Vous pouvez accéder à la présentation du Pr. Thierry Thomas en cliquant sur le lien : diaporama


OSTEOPOROSE SECONDAIRE: QUAND FAUT-IL Y PENSER ?
Docteur Catherine Cormier (Paris)

L'ostéoporose est un problème de santé publique important et en constante augmentation (en relation avec le vieillissement de la population). La pathogénie de l'ostéoporose est multifactorielle.
On distingue en général les ostéoporoses dites "primitives" et dues à un défaut d'acquisition osseuse pendant l'enfance et en particulier pendant la période pubertaire, à une perte osseuse post-ménopausique, à une perte osseuse liée à l'âge ou à un mélange de ces 3 causes, et les ostéoporoses dites "secondaires" et consécutives à des pathologies ou à des traitements médicamenteux.

L'os est un tissu en constant renouvellement grâce à un processus appelé remodelage. Le remodelage osseux correspond à la destruction (ou résorption) d'os "vieux" par des cellules appelées ostéoclastes suivie par la formation d'os "jeune" mieux à même de résister aux contraintes par des cellules appelées ostéoblastes.
Chez un adulte jeune, les ostéoblastes remplacent intégralement l'os détruit par les ostéoclastes.
Dans certaines situations physiologiques (ménopause, vieillissement) ou pathologiques, cela n'est plus vrai et chaque cycle de remodelage a pour conséquence un micro-déficit osseux entraînant une perte osseuse plus ou moins importante.
Les signaux initiateurs du remodelage osseux sont largement transmis par le sang et le remodelage touche plus souvent l'os trabéculaire, plus vascularisé, que l'os cortical. Les mécanismes responsables de la perte osseuse dans l'ostéoporose primitive sont théoriquement spécifiques de différentes périodes de la vie (par exemple le déficit en estrogènes dans la période post-ménopausique ou la carence vitamino-calcique chez les sujets de plus de 70 ans) mais ils peuvent en fait cohabiter à tout âge.

1- Recherche d'une cause d'ostéoporose secondaire par l'interrogatoire et l'examen clinique.
Devant une ostéoporose, un certain nombre de facteurs de risque surajoutés à la carence oestrogénique et à l'âge seront identifiés lors de l'interrogatoire (par exemple un antécédent d'aménorrhée prolongée, d'anorexie, de traitement au long cours par les corticoïdes, d'immobilisation, etc...), mais il faut savoir que d'autres peuvent n'avoir jamais été diagnostiqués et être révélés par l'ostéoporose.
Le fait de traiter une cause d'ostéoporose secondaire a en général pour conséquence d'augmenter la DMO.
Au contraire, le fait d'ignorer une cause d'ostéoporose secondaire peut avoir une influence négative sur l'efficacité de certains traitements à visée osseuse.

L'incidence des causes d'ostéoporose secondaire restées non diagnostiquées n'est pas connue mais varie certainement suivant la population. Elle semble importante dans l'ostéoporose masculine, chez la femme ostéopénique en période de "periménopause" et plus généralement chez la femme ménopausée ostéoporotique sans facteurs de risque évidents (par exemple une femme ostéoporotique de 60 ans sans antécédent particulier, et ayant eu un traitement hormonal substitutif bien suivi et à bonne dose depuis la ménopause).
Une asthénie inexpliquée, un épisode de colique néphrétique feront suspecter une hyperparathyroïdie primitive.
Une perte de poids associée à une tachycardie fera suspecter une hyperthyroïdie, associée à des diarrhées chroniques une malabsorption en particulier, une intolérance au gluten.
Une prise de poids rapide associée à l'apparition d'une hypertension artérielle à des vergetures fera suspecter un hypercorticisme endogène.
Des éruptions associées à des flushs feront suspecter une mastocytose.
Ces diagnostics devront être confirmés par des examens complémentaires en particulier biologiques.

2- Recherche d'une cause d'ostéoporose secondaire par des examens biologiques
Si la biologie ne participe pas au diagnostic d'ostéoporose, qui est basé rappelons-le sur la mesure de la densité minérale osseuse (DMO), elle peut par contre aider le clinicien pour :
- rechercher / éliminer une cause d'ostéoporose secondaire,
- l'aider dans sa décision thérapeutique dans certaines situations,
- suivre l'efficacité (mais aussi évaluer l'observance) d'un traitement.

Le remodelage osseux est un phénomène complexe régulé par de très nombreux facteurs locaux (cytokines, facteurs de croissance…) et systémiques (hormones). Si un ou plusieurs de ces facteurs dysfonctionnent, il peut apparaître une ostéoporose.
Alors qu'un bilan biologique minimal devrait être pratiqué devant toute ostéoporose, la réalité est bien différente comme le rapportent toutes les enquêtes sur le sujet.

Il n'existe pas à l'heure actuelle de consensus sur la définition du bilan biologique pour éliminer une ostéoporose secondaire.

Les paragraphes qui suivent sont des propositions.

a) Bilan systématique à faire devant toute ostéoporose :
Ce bilan aura pour but :
- d'éliminer un processus tumoral ou infiltratif et en particulier un myélome (NFS-plaquettes, VS, électrophorèse des protéines et protéinurie des 24 heures),
- d'éliminer une anomalie du métabolisme phospho-calcique (calcémie, phosphatémie et calciurie des 24 heures). Afin d'éviter les fausses hyper- ou hypocalcémies, il est fortement conseillé d'effectuer une correction de la calcémie par la protidémie ou mieux par l'albuminémie. Il est également conseillé d'ajouter la mesure de la créatinine urinaire (pour documenter la validité du recueil des 24 heures) et du sodium (Na) urinaire (une hypernatriurie pouvant expliquer une hypercalciurie),
- de documenter la fonction rénale (créatinine) et hépatique (phosphatases alcalines). Une élévation de l'activité des phosphatases alcalines permettra également de suspecter une ostéomalacie.

b) Bilan non systématique à n'effectuer que si il existe des symptômes ou signes évocateurs :
- recherche d'une hyperthyroïdie (TSH) chez les patientes ayant des signes cliniques évocateurs, mais aussi chez celles recevant une thérapeutique substitutive par les hormones thyroïdiennes et chez les femmes âgées (>70 ans ?) même asymptomatiques;
- recherche d'un hypercorticisme (cortisolurie des 24 heures);
- recherche d'une maladie coeliaque (anticorps anti-endomysium ou trans-glutaminase)
- recherche d'une mastocytose (dosage de tryptase)

c) Cas particulier de l'ostéoporose masculine :
En plus des examens cités plus haut, il conviendra d'éliminer :
- un hypogonadisme (testostéronémie, FSH, LH mais la stratégie diagnostique varie d'une école à une autre),
- une hémochromatose (ferritine, coefficient saturation de la sidérophilline)

d) Examens à pratiquer si le bilan initial est perturbé :
Même si cela peut paraître évident, il faut insister sur le fait qu'une anomalie du bilan de base doit obligatoirement induire des explorations complémentaires.

- Devant une hypo- ou hypercalcémie ou une hypercalciurie, le premier examen complémentaire est le dosage de l'hormone parathyroïdienne (PTH).
Il faut toutefois souligner que cet examen n'est interprétable que lorsqu'il est confronté à la calcémie concomitante, ce qui impose absolument de redemander un nouveau bilan calcique (calcémie, phosphatémie, calciurie) en même temps que le dosage de PTH.
Devant une hypercalcémie, une PTH haute (ou normale haute) sera dans l'extrême majorité des cas, le reflet d'une hyperparathyroïdie primitive, pathologie fréquente en particulier chez les femmes ménopausées et dont le traitement actuel est chirurgical. Ce diagnostic est important car l'ostéoporose densitométrique, quel que soit le site de mesure de la DMO, a été considérée lors d'une conférence de consensus récente comme un nouveau critère de décision chirurgicale chez des patients ayant une hyperparathyroïdie primitive.
Si au contraire, devant une hypercalcémie, la PTH est basse, il faudra alors chercher une cause d'hypercalcémie "non parathyroïdienne" (lyse osseuse, sécrétion de PTHrP, granulomatose, intoxication à la vitamine D, hyperthyroïdie, etc...) et prescrire de nouveaux examens complémentaires pour lesquels, une exploration en milieu spécialisé peut être nécessaire.
Devant une hypocalcémie, une PTH haute sera le reflet d'une hyperparathyroïdie secondaire pour laquelle encore une fois il faudra trouver une étiologie. Une hyperparathyroïdie secondaire est un facteur de risque de fracture. En dehors de l'insuffisance rénale, les causes les plus fréquentes d'hyperparathyroïdie secondaire sont les anomalies de la vitamine D et les malabsorptions (maladie coeliaque dont la fréquence semble sous-estimée).

Il est enfin possible de pratiquer des explorations fonctionnelles complémentaires lorsque les examens de seconde intention ne sont pas à même de complètement expliquer des anomalies biologiques découvertes sur les examens de première intention.
Il s'agit principalement du test de charge calcique ou test de Pak qui a pour but de déterminer une étiologie pour une hypercalciurie. Ce test permet aussi de mieux affirmer (ou infirmer) un diagnostic d'hyperparathyroïdie primitive face à des anomalies biologiques modérées. Il est nécessaire dans ce cas d'obtenir en plus des échantillons habituels, un prélèvement sanguin 2 heures et 4 heures après la prise de calcium. On mesurera sur ces échantillons (au moins) la calcémie ionisée et la PTH. On obtient ainsi 3 couples calcium ionisé/PTH et on s'intéresse également au freinage de la PTH lorsque la calcémie augmente (une absence de freinage de la PTH face à une calcémie qui augmente peut être le reflet d'un dysfonctionnement parathyroïdien).

- Cas particulier de la carence en vitamine D :
On distingue actuellement le déficit en vitamine D, pouvant être responsable d'une ostéomalacie ou d'un rachitisme chez l'enfant avec tableau biologique évocateur (hypocalcémie, hypophosphatémie, élévation des phosphatases alcalines et de la PTH) et l'insuffisance en vitamine D, responsable d'une "simple" hyperparathyroïdie secondaire modérée pouvant aggraver le risque de fracture chez le sujet âgé.
Cette situation, extrêmement fréquente en France bénéficiera d'une supplémentation en vitamine D associée à une optimisation des apports calciques alimentaires qui permettra une diminution de la concentration de PTH et réduira le risque de fracture périphérique.
Il faut souligner le fait que le bilan phospho-calcique minimal décrit plus haut ignore en général l'insuffisance en vitamine D (calcémie et phosphatémie normales, calciurie normale ou basse mais souvent peu informative) et que le seul examen biologique permettant de faire ce diagnostic est le dosage de la 25 hydroxy-vitamine D (25OHD).
Bien qu'il n'existe pas encore de consensus quand à la définition des valeurs souhaitables de 25OHD, une concentration de 30 ng/L (75 nmol/L) semble être une approche acceptable de la valeur minimale définissant un état de "suffisance" en vitamine D, car c'est en particulier la concentration de 25OHD en dessous de laquelle la PTH augmente en général à l'échelon d'une population et c'est le seuil en dessous duquel il y a plus de fractures non vertébrale et plus de chutes.

- En cas de pathologies n'impliquant pas les hormones calciotropes, des examens spécifiques seront proposés comme devant un pic monoclonal, un myélogramme, devant une élévation des anticorps anti-endomysium, une biopsie digestive….

Vous pouvez accéder à la présentation du Dr. Catherine Cormier en cliquant sur le lien : diaporama


Florence Trémollieres (Toulouse), Thierry Thomas (Lyon), Catherine Cormier (Paris)
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