Le GEMVI dans les congrès

Traitement hormonal substitutif et cancer du sein

Session du 05 décembre 2008

C'est la méta-analyse du "Collaborative Group de 1997" qui fait référence. Cette méta-analyse a repris 51 études effectuées dans 21 pays regroupant 52 705 femmes atteintes comparé à 108 411 témoins. Les femmes en pré ou péri-ménopause ont été exclues de cette étude et elle a donc comparé 17 949 cas à 35 916 témoins.
Elle a retrouvé une légère augmentation significative du risque de diagnostiquer un cancer du sein sous THM avec un risqeu relatif (RR) à 1.14 (Collaborative Group on Hormonal Factors in Breast Cancer, 1997). Ce risque variait avec la durée d'utilisation mais restait faible avec un R.R. à 1.31 pour 5 à 9 ans de traitement qui passait à 1.24 pour 10 à 14 ans de traitement et qui s'élevait à un peu plus de 1.5 pour 15 ans de traitement. Cette méta-analyse avait montré que l'élévation du risque disparaissait à l'arrêt du THM.
Les cancers diagnostiqués sous THM l'ont été à un stade plus précoce avec moins d'envahissement ganglionnaire. Les auteurs concluaient donc qu'en cas de THM, on noterait 2 cancers du sein en plus pour 5 ans de prise (0.2 %), 6 pour 10 ans (0.6 %) et 12 pour 15 ans (1.2 %).

L'étude randomisée WHI a depuis apporté de nouveaux éléments et a fait couler beaucoup d'encre. Cette étude a donc randomisé 16 608 femmes ménopausées âgées de 50 à 79 ans (moyenne 63 ans) entre un placebo et une association d'œstrogène conjugué à 0.625 mg et d'acétate de médroxyprogestérone 2.5 mg. Le suivi minimum a été de 3.5 ans, maximum de 8.6 ans avec un moyenne de 5.6 ans (Women's Health Initiative, 2002 et Chlebowski, 2004).

- Il faut noter que les patientes traitées l'ont été avec un délai depuis la ménopause d'environ 15 ans et que 26 % avaient déjà eu un traitement hormonal substitutif antérieurement. 47% des femmes sous ECE + AMP ont arrêté le traitement en cour d'étude et 38% sous placebo.

- Il a donc été observé un Hasard Ratio (HR) à 1.24 (p<0,001) (Diapositive 1). En valeur absolue, cela signifie qu'il y a eu 245 cas de cancer du sein sous THM contre 185 cas sous placebo parmi les 16 608 femmes de l'étude. Les auteurs ont donc extrapolé que cela allait amener à diagnostiquer huit cas de cancer du sein supplémentaires pour 10 000 femmes traitées. Cependant, ce risque n'a été observé que chez les patientes qui avaient pris antérieurement un THM puisqu'en l'absence d'utilisation antérieure, le HR était à 1.06 [I.C. : 0.81-1.38] pour 3 à 7 ans d'utilisation dans l'étude. Il était mis en avant par les auteurs un effet durée du THM lors de la publication de 2002 qui n'a pas été confirmé lors de la publication spécifique de 2003 sur le cancer du sein (p = 0,15). En effet dans la première publication on notait que s'il commençait à exister une élévation notable du nombre de cancers du sein pour 4 et 5 ans de prise, le risque semblait diminuer pour six ans et plus ce qui pouvait traduire l'effet de promotion sur des cancers du sein infra-cliniques pré-existants, l'effet s'épuisant au bout d'un certain temps de traitement.

- Il s'agissait d'un essai randomisé et il y a donc eu le même taux de surveillance par mammographie dans les deux groupes. Il faut cependant noter qu'environ 40 % des patientes traitées ont eu des saignements ce qui a bien sûr levé le caractère de double aveugle de l'étude. Il n'est pas précisé si ces patientes ont eu de ce fait une surveillance gynécologique ou radiologique plus importante. Ceci induit cependant une possibilité de biais.

- Il n'a pas été observé d'excès de cancer du sein in situ ce qui signifie probablement que ce traitement hormonal n'a pas accéléré la croissance d'états pré-cancéreux et n'a donc probablement pas d'effet initiateur dans la carcinogénèse.

- Il n'a pas été observé de risque accru de cancer du sein en cas d'antécédent familial de cancer du sein et il n'a pas été observé de différence de mortalité par cancer du sein entre les deux groupes.

- Il a été mis en avant une taille plus importante des cancers survenus sous THM. La taille moyenne était de 1,7 cm sous THM contre 1,5 cm sous placebo (p = 0,04). Néanmoins, d'un point de vue cancérologique, cette moyenne de taille n'a pas grand sens et elle n'a pas de valeur pronostique. De plus, il n'est pas précisé comment les cancers ont été mesurés : taille clinique ? radiologique ? anatomopathologique ? une relecture centrale des lames a-t-elle été effectuée ?
En fait, si l'on reprend la taille réelle observée des tumeurs il n'y a pas de différence statistiquement significative entre les deux groupes. Il a été retrouvé 45 cas où la tumeur s'accompagnait d'un envahissement ganglionnaire contre 21 sous placebo, mais dans plus de 12 % des cas le statut ganglionnaire n'est pas précisé. C'est la seule étude à ce jour qui montre des tumeurs s'accompagnant d'un plus grand pourcentage de ganglions atteints, y compris dans la méta-analyse de 1997 qui regroupait 51 études, les cancers diagnostiqués sous THM l'étaient à un stade plus précoce.

- Il est par contre inexact de dire qu'il y a eu plus de cancer métastasé observé sous THM comme on pourrait le supposer à une lecture rapide du résumé de cette étude, puisqu'il y a eu 1% de survenue de métastases sous THS versus 2% sous placebo.

- A un an il a été observé 9,4% d'anomalies mammographiques sous ECE + AMP contre 5,4% sous placebo (p< 0,001) et au total 31,5% de modifications radiologiques contre 21,2% (p < 0,001) (Diapositive 2). Les auteurs évoquent donc la possibilité d'un retard au diagnostic lié à la densité des mammographies ou la possibilité que cette association ait sélectionné des cancers de plus mauvais pronostic.

L'étude WHI comportait une deuxième population, il s'agissait de femmes ayant eu une hystérectomie et qui ont été randomisées entre un placebo et des estrogènes conjugués équins seuls. Les résultats ont été publiés à 7 ans de moyenne de suivi. Concernant le cancer du sein, on note une tendance à la réduction du risque de survenue, avec un risque relatif à 0,77 (0,59-1,01). L'arrêt prématuré de l'essai ne nous permettra pas de savoir si cette différence serait franchement devenue statistiquement significative (Anderson, 2004) Cependant si on s'intéresse aux femmes qui ont réellement pris le traitement la diminution du risque devient statistiquement significative HR = 0,67 (0,47-0,97) p =0,03 (Stefanick, 2006) (Diapositive 3).

Cette différence entre les estrogènes et les associations progestatives (Diapositive 4) est très importante à étayer d'un point de vue biologique car elle va à l'encontre de bien des certitudes notamment en France.

Étude Million Women Study (Beral, 2003) :
Il s'agit d'une étude de cohorte menée en Grande Bretagne chez des femmes de 50 à 64 ans participant à un programme volontaire de dépistage mammographique du cancer du sein tous les trois ans. 1 084 110 femmes ont été volontaires et ont été recrutées entre 1996 et 2001 dont 828 923 femmes ménopausées.
Concernant l'incidence du cancer du sein la moyenne de suivi a été de 2,6 ans et pour la mortalité de 4,1 ans. Les données ont été recueillies par un questionnaire rempli avant la mammographie de référence. Elles ont été confrontées au dossier du médecin traitant et 90 à 97% de concordance selon les items ont été observés ce qui est satisfaisant, mais laisse cependant une marche d'erreur pour des résultats à la limite de la signification statistique, surtout les modifications de traitements postérieurs à l'inclusion n'ont pas été prises en compte et les durées d'utilisation des différentes associations sont donc approximatives.

- Cette étude a mis en évidence un risque accru avec tous les traitements : oestrogènes seuls : RR = 1,3 (1,22-1,38) oestroprogestatifs : RR = 2 (1,91-2,09) et Tibolone RR = 1,45 (1,27-1,67). Les cancers du sein ont été en moyenne diagnostiqués 1,2 an après l'inclusion. Ils s'agissaient donc de cancers pré-existants à l'étude. Le risque n'est pas augmenté chez les femmes qui ont arrêté le traitement (RR = 1,01).

- Concernant les estro-progestatifs les auteurs retrouvent un effet durée, le risque relatif étant de 2,31 pour plus de 10 ans d'utilisation. Pour les progestatifs utilisés en association avec les estrogènes, là encore aucune différence n'a été retrouvée entre l'acétate de médroxyprogestérone, la noréthistérone, le nor- ou le levonorgestrel. Le risque est également le même en cas d'administration séquentielle ou continue.

- Concernant les estrogènes, la MWS est donc en contradiction avec l'essai randomisé de la WHI et avec les publications antérieures qui dans leur grande majorité, ne retrouvait pas d'augmentation du risque liée à leur utilisation seule (Diapositive 4). Le risque est le même quels que soient la dose et le type d'estrogènes prescrits (estrogènes conjugués équins ou éthinylestradiol). Le risque est également le même en fonction des modalités d'administration orales ou trans-cutanées.

- La mortalité a été évaluée sur une moyenne de suivi de 4,1 ans. 517 décès ont été observés chez les femmes ménopausées avec un risque relatif de 1,22 (IC : 1-1,48) en cas d'utilisation en cours et de 1,05 (0,85-1,34) en cas d'utilisation antérieure. Cette tendance à l'élévation en cours d'utilisation n'est pas stricto sensu significative et est en contradiction avec les données antérieures de la littérature.

Cette étude à un atout majeur qui est le nombre de femmes étudiées, mais elle a des limites. Il s'agit d'une étude d'observation et non d'un essai randomisé, avec tous les biais inhérents à ce genre d'études ; la durée du suivi est très courte (2,6 ans) ; les données ont été recueillies sans tenir compte des changements de traitements ultérieurs ; la population étudiée est particulière et des biais de surveillance ne peuvent être exclus ; le pourcentage de mammographies effectuées hors dépistage n'est pas connu ; les indications des différents traitements ne sont pas connus (estrogènes seuls, estro-progestatifs, tibolone) et les risques observés sont supérieurs à ceux de l'étude WHI qui est une étude randomisée (Diapositive 5). Il faut noter que pour la tibolone, l'étude randomisée publiée par Cummings chez des femmes ménopausées avec une ostéopénie ou une ostéoporose montre un effet protecteur de la tibolone avec un HR à 0,32 (0,13-0,80) (Cummings, 2008) (Diapositive 6).

Quoi qu'il en soit cette étude évoque la possibilité de la survenue de cancers d'intervalle sous THM. Le rythme de dépistage tous les trois ans n'est certainement pas le bon rythme. Il existe une diminution de la sensibilité de la mammographie sous estro-progestatifs (Banks, 2004), mais ce ne sont pas les résultats observés dans les études antérieures sous tibolone ou estrogènes. La possibilité de cancers du sein plus agressifs a également été évoquée, mais à nouveau en contradiction avec tous les travaux antérieurs.

Etude MGEN E3N (Fournier, 2008) :
Il s'agit également d'une étude cas-témoins concernant 98 997 femmes de la MGEN dont 54 548 femmes ménopausées ont été prises en compte. 7 questionnaires leur ont été adressés entre 1990 et 2002. Les informations concernant les THMs ont été recueillies entre janvier 1992 et avril 1997 et celles concernant les cancers entre 1992 et 2000. Il faut noter que près de 10 000 femmes ont été exclues de l'analyse, ce sont les femmes pour lesquelles un cancer du sein a été diagnostiqué dans l'année suivant l'entrée dans l'étude, celles pour lesquelles un CCIS a été diagnostiqué et celles qui avaient pris un THM avant l'étude. Un des buts était d'éliminer les femmes qui par définition, n'étaient pas à risque par rapport au THM puisqu'elle n'avait pas développé de cancer du sein alors qu'elles avaient été exposées au traitement.

- 1 516 cancers du sein sont apparus parmi les 80 377 femmes suivies pendant une durée moyenne de 8,1 ans. Les résultats (Diapositive 7) ont été ajustés sur la fréquence des mammographies pour éviter les biais de dépistage et les résultats correspondent au THM utilisé le plus longtemps lorsqu'il y a eu plusieurs traitements. La durée moyenne du traitement a été de 7 ans.

- Le risque sous estrogènes seuls est de 1,29 (1,02-1,65), pour les estrogènes associés à la progestérone le risque est de 1 (0,83-1,22) et pour les estrogènes associés à la dydrogestérone l'élévation du risque n'est pas statistiquement significative : RR = 1,16 (0,94-1,43). Pour les associations avec les autres progestatifs l'élévation du risque est confirmée : RR = 1,69 (1,50-1,91)

- Il n'a pas été mis en évidence de différence en fonction du mode d'administration des estrogènes ni d'effet durée tous traitements confondus. Il faut noter que le risque augmente dès la deuxième année ce qui confirme bien à nouveau l'effet d'accélération de la croissance de certains cancers préexistants.
Cette étude est très intéressante car elle correspond à une population, certes sélectionnée (MGEN) mais correspondant à notre épidémiologie et à nos traitements.

L'étude Mission va dans le même sens et ne retrouve pas d'augmentation du risque de cancer du sein lié au THS tel qu'il est prescrit en France par les gynécologues (Espie, 2006) (Diapositive 8 et Diapositive 9).

Enfin il faut noter que l'excès de cancer du sein observé dans la majorité des études semble essentiellement concerner les cancers RE+ et les cancers lobulaires (Diapositive 10), cancers d'évolution lente, ce qui explique probablement que le pronostic des cancers du sein diagnostiqués sous THM soient meilleurs avec une mortalité diminuée (Czernichow, 2007 et Borgquist, 2007) (Diapositive 11).

Au total, l'ensemble de ces études confirme l'effet promoteur de certains THM (association aux progestatifs de synthèse notamment) sur certains cancers du sein infra-cliniques pré-existants. Le risque relatif reste faible, le THM gommant l'effet protecteur de la ménopause. Il n'apparaît pas, dans l'état actuel des connaissances, de sur-risque de cancer du sein attribuable aux associations estradiol + progestérone ou + dydrogestérone (études E3N et Mission). Il est néanmoins important de prendre en compte que les THM réduisent la sensibilité du dépistage organisé. Enfin, la majorité des études montre une réduction de la mortalité par cancer du sein en cas de prise de THM.


Marc Espié
Centre des maladies du sein
Hôpital Saint-Louis - Paris
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