Le GEMVI dans les congrès

Gestion des bouffées vaso-motrices

Session du 24 novembre 2012

BOUFFEES DE CHALEUR : DE LA PHYSIO-PATHOLOGIE AUX MALADIES CARDIO-VASCULAIRES…
QUOI DE NEUF EN 2012 ?

Docteur Evelyne Drapier-Faure (Lyon)

Les troubles vaso-moteurs (TVM) de la période ménopausique affectent environ 75% des femmes en Europe et en Amérique du Nord.
Des données récentes incitent à considérer ces TVM, non plus comme un simple symptôme fonctionnel de la carence estrogénique mais comme un marqueur du risque cardio-vasculaire. Le mécanisme de cette association n'est pas élucidé à ce jour, en partie du fait de la connaissance très incomplète de la physiopathologie des TVM.

A) Physiopathologie des bouffées de chaleur (BC) : les points importants

- Les estrogènes:
C'est la variabilité ou la chute brutale des taux plasmatiques et non leur faible taux en post-ménopause qui serait à l'origine des réactions en cascade qui conduisent aux TVM. Leur taux plasmatique comparable chez les femmes symptomatiques et asymptomatiques suggère de manière indirecte l'existence d'un phénomène central.

- La zone de neutralité thermique:
Le(s) déclencheur(s) des TVM semble(nt) se situer dans la zone pré-optique de l'hypothalamus. Quand une déperdition thermique s'avère nécessaire pour maintenir la température centrale dans une zone dite de « neutralité thermique », des phénomènes de vasodilatation et de sudation apparaissent.
La zone de neutralité thermique est de 0,4° chez la femme sans TVM. Elle est presque nulle chez les femmes avec BC, leur seuil de sudation est donc abaissé.

- Le système sympathique :
La norépinéphrine (NEP). La clonidine, agoniste des récepteurs alpha-adrénergiques, réduit l'activation sympathique du système nerveux central et diminue les TVM. A contrario, la yohimbine, antagoniste des récepteurs béta-2 adrénergiques, accroît l'activité du système sympathique (augmente la libération de NEP) et provoque des TVM.

- La sérotonine:
Le blocage des récepteurs 5-HT2a par la mirtazapine réduit la fréquence et la sévérité des BC. A contrario, l'activation de ces mêmes récepteurs par la méta-chlorphénylpipérazine induit sueurs, palpitations et BC.

- La vasodilatation périphérique:
Le système vasculaire périphérique reçoit des signaux via les neurones cholinergiques sympathiques pour déclencher les phénomènes de vasodilatation.

B) TVM et risque cardio-vasculaire : une réalité ?

1- Les faits cliniques:

a) Données surprenantes publiées en 2011, celles de la WHI-OS (Women's Health Initiative Observational Study):
La cohorte inclut 60 000 femmes de 63 ans en moyenne, ménopausées depuis 14 ans en moyenne. Les TVM ont été recueillis par auto-questionnaire.
Par rapport aux femmes sans TVM, les femmes avec TVM « dits précoces » (c'est-à-dire présents au moment de la ménopause mais ayant disparu à l'inclusion dans l'étude) ont une diminution, certes faible, mais significative (même après ajustement à de très nombreux facteurs confondants) du risque d'AVC, de MCV et une diminution de leur mortalité toutes causes confondues.
Les femmes avec TVM persistants (donc encore présents encore au moment de l'inclusion) n'ont ni diminution, ni augmentation de ces différents risques.
En revanche, il est constaté une augmentation significative, après ajustement aux facteurs confondants, des événements coronariens majeurs et de la mortalité totale chez les femmes avec TVM apparus loin de la ménopause (donc présents seulement lors de l'inclusion dans l'étude mais non en début de ménopause). Aucune association n'a été retrouvée avec la prise d'un THM.

b) Les femmes avec TVM présentent plus de facteurs de risque cardio-vasculaire (CV) que les femmes asymptomatiques

2- Les marqueurs témoins d'un athérome débutant sont présents:

a) La diminution de la FMD (dilatation artérielle flux-médié) chez les femmes avec bouffées de chaleur traduit la dysfonction endothéliale et donc l'athérome débutant. C'est un facteur prédictif plus pertinent que les facteurs de risques traditionnels (score de Framingham) pour la progression de l'épaisseur intima-média et les accidents CV dans la population générale.

b) L'augmentation de épaisseur de l'intima-média de la carotide (IMT). Cette anomalie est encore plus significative chez les obèses. La valeur prédictive de l'IMT est particulièrement intéressante chez les sujets à bas risque cardio-vasculaire.


C) TVM et risque cardio-vasculaire: des hypothèses à confirmer ?

Il est nécessaire de trouver quel(s) facteur(s) pourrai(en)t avoir un impact à la fois sur les TVM et les facteurs du risque cardio-vasculaire. A ce jour trois hypothèses sont soulevées.

a) Le système nerveux autonome régule la fonction cardiaque et la pression artérielle.
Pendant une bouffée vaso-motrice quantifiée par mesure objective, le contrôle vagal évalué par HR-HRV (high frequency heart rate variability) lors d'un ECG continu a été trouvé diminué. De nombreuses études prospectives ont démontré qu'une telle anomalie est associée à une morbidité et une mortalité cardio-vasculaire accrues, mais aussi à l'obésité, à la résistance à l'insuline, au diabète, à l'hypertension artérielle et même à l'anxiété et à la dépression.
Une estrogénothérapie prescrite 6 mois, dans une petite étude contre placebo, diminue l'hyperactivité sympathique. Cet effet bénéfique est annulé par l'adjonction de MPA.

b) La résistance à l'insuline (IR), un des plus puissants marqueurs du risque CV.
Les TVM sont associés à une augmentation de l'IR (mesurée par l'index HOMA) chez les femmes de la cohorte SWAN (3 075 femmes de 42 à 52 ans suivies 8 ans). Cette observation n'est pas retrouvée dans toutes les études (mais petit effectif, donc manque de puissance statistique).

c) Le cortisol urinaire des 24h a été trouvé augmenté chez les femmes avec symptômes climatériques, quantifiés par le Geene Climateric Score.
Ce score inclut des symptômes psychologiques qui sont en eux même un facteur connu d'augmentation du cortisol. Les résultats suggèrent un lien entre cortisol et IR, mais non une association positive entre cortisol et TVM.

Essai de synthèse en 2012
Les données récentes laissent envisager d'une part des mécanismes complexes reliant la chute des estrogènes à l'hyperactivité du système sympathique et d'autre part un lien entre TVM et risque cardiaque.
Le système sympathique pourrait donc être le facteur médiateur puisque impliqué dans la survenue des bouffées de chaleur mais aussi dans la régulation de la fréquence cardiaque, de la tension artérielle, de la dysfonction endothéliale et de la résistance à l'insuline.


Références :

REVUES GENERALES
1. Freedman RR. Physiology of hot flashes. Am J Hum Biol 2001; 13: 453–464
2. Archer DF, Sturdee DW, Baber R et coll. Menopausal hot flushes and night sweats : where are we now ? Climateric 2011; 00 : 1-14
3. Szmuilowicz ED, Manson JE, Rossouw JE, et coll. Vasomotor symptoms and cardiovascular events in postmenopausal women. Menopause 2011; 18: 603-10
4. Tuomikoski P, Ylikorkala O, Mikkola TS. Menopausal hot flushes and vascular health. Ann Med 2011; 43: 283-90

ARTICLES - Actualités 2012
1. Cagnacci A, Cannoletta M, Caretto S et coll. Increased cortisol level: a possible link between climacteric symptoms and cardiovascular risk factors. Menopause 2012; 18: 273-27
2. Hautamäki H, Haapalahti P, Piirilä P et coll. Effect of hot flushes on cardiovascular autonomic responsiveness: a randomised controlled trial on hormone therapy. Maturitas 2012; 72: 243-48
3. Lantto H, Haapalahti P, Tuomikoski P et coll. Vasomotor hot flashes and heart rate variability: a placebo-controlled trial of postmenopausal hormone therapy. Menopause 2012; 19: 82-87
4. Tuomikoski P, Ylikorkala O, Mikkola TS. Menopausal hot flashes and insulin resistance. Menopause 2012; 19:1-5
5. Thurston RC, El Khoudary SE, Sutton-Tyrell K et coll. Vasomotor symptoms and insulin resistance in the study of Women's Health Across the Nation. J Clin Endocrin Metab 2012; 97



BOUFFEES VASO-MOTRICES ATYPIQUES OU RESISTANTES AU THM : DIAGNOSTIC DIFFERENTIEL
Docteur Lorraine Maitrot-Mantelet (Paris)

La « classique » bouffée de chaleur (BDC) constitue le trouble fonctionnel le plus fréquent de la ménopause.
Ce trouble neuro-végétatif correspond aux conséquences cérébrales directes de l'hypo-oestrogénie. Son expression, sa durée, sa date d'apparition et son intensité sont très variables d'une femme à l'autre.

Dans le cadre du syndrome climatérique de la ménopause, les BDC sont diurnes et/ou nocturnes, survenant le plus souvent sans signe prémonitoire et favorisées par les émotions, les températures élevées; elles sont caractérisées par l'apparition soudaine d'une sensation de chaleur accompagnée de sueurs, entravant le sommeil, pouvant aller jusqu'à la bouffée vasomotrice invalidante.
Le maximum de fréquence des BDC se situe un à deux ans après la ménopause mais elles peuvent parfois être observées encore dix ans après l'installation de la ménopause.

Les BDC sont considérées comme étant atypiques dans plusieurs circonstances :
- lorsqu'elles ne cèdent pas sous oestrogénothérapie substitutive adaptée,
- lorsqu'elles réapparaissent à distance de la ménopause,
- lorsqu'il existe des modifications des bouffées de chaleur habituelles,
- lorsqu'elles sont associées à d'autres signes fonctionnels tels des céphalées, des palpitations, des malaises…..

La survenue de BDC atypiques doit faire rechercher une pathologie sous-jacente, principalement :

- endocrinienne : hyperthyroïdie, insulinorésistance, hypoglycémie fonctionnelle, acromégalie,

- tumorale : lymphome, gammapathie monoclonale, phéochromocytome, carcinome médullaire de la thyroïde, plus rarement une tumeur neuro-endocrine,

- infectieuse : tuberculose ou autres pathologies infectieuses,

- systémique : mastocytose (très rare).

L'interrogatoire doit préciser la sémiologie des BDC, leur fréquence, horaire, durée, intensité, l'existence d'un éventuel facteur déclenchant.
Après avoir éliminé une prise médicamenteuse, il faut rechercher l'existence de signes associés : céphalées, flush, palpitations, malaises, diarrhées, poussée hypertensive, situation à risque de contage tuberculeux.

L'examen clinique doit rechercher une fièvre, une hypertension artérielle, des palpitations, une altération de l'état général ; un examen pulmonaire, abdominal, thyroïdien, cutané et des aires ganglionnaires est nécessaire.

Les examens complémentaires à réaliser en première intention sont une NFS, une CRP, un dosage de LDH, une électrophorèse des protéines plasmatiques, un bilan thyroïdien, un dosage de thyrocalcitonine, des catécholamines urinaires, une glycémie à jeûn et post-prandiale et une radiographie de thorax.
Sur point d'appel clinique, un dosage d'IGF1, des marqueurs de tumeur neuro-endocrine, une intradermoréaction et un TDM thoraco-abdomino pelvien pourront être réalisés en deuxième intention.

Le traitement est avant tout étiologique lorsque le bilan est positif. Lorsque le bilan est négatif, une adaptation du traitement hormonal de la ménopause peut être proposée.


TRAITEMENT DES BOUFFEES VASO-MOTRICES: THM ET ALTERNATIVES
Docteur Brigitte Letombe (Lille)

Si la seule indication persistante du traitement hormonal de la ménopause (THM) pour toutes les sociétés savantes et même pour les recommandations institutionnelles nationales, reste le climatère dont les bouffées vasomotrices sont le premier des symptômes et le plus invalidant, il n'en reste pas moins que du fait de la phobie des hormones exacerbée par la WHI il y a maintenant 10 ans, peu de femmes bénéficient malheureusement de ce traitement dont l'efficacité n'est plus à prouver.

A l'installation de la ménopause 3 femmes sur 4 souffrent de bouffées vasomotrices et de sueurs nocturnes. Elles sont encore 2 sur 4 à 5 ans, 1 sur 10 à 10 ans et certaines en souffrent encore 20 ans plus tard.

Le THM même à faible dose a prouvé son efficacité. Mais malgré cela, la peur entretenue, autant chez les médecins que chez les patientes, a conduit à envisager nombre de solutions thérapeutiques alternatives.
Une importante méta-analyse du JAMA de 2006 (Nelson et al, 2006), suivie tout récemment par le travail de Guttuso en 2012, fait le point sur plus de 3 548 articles de MEDLINE, dont 51 essais randomisés.

- Les inhibiteurs de la recapture de la sérotonine et de la norépinéphrine (SSRI, SNRI) sont efficaces de même que la clonidine et la gabapentine.

- En ce qui concerne les phyto-oestrogènes, notamment les isoflavones (daïzéïne, génistéine, formononétine), leur action est variable en fonction de la structure et les tissus.
Ils ont des affinités différentes en fonction des récepteurs oestrogéniques alpha et bêta, et donc des effets complexes à la fois oestrogénique, anti-oestrogénique et SERM.
Par ailleurs, ils doivent être convertis en équols, seuls composés actifs, par des bactéries intestinales présentes seulement chez 30 à 50 % des occidentaux.
Leur absorption est par ailleurs variable en fonction du type de régime (végétarien ou riche en fibres…).
Ils ont une efficacité de 40 à 50 % (environ 15% de plus par rapport au placebo) aux doses de 35 à 135 mg/j (Lethaby A, Cochrane 2007 CD 001 395) résultat confirmé par un travail de la NAMS sur plus de 100 publications (Menopause 2011 ; 18 :732-53)

Il faut toutefois bien noter que l'efficacité de ces traitements phyto-oestrogéniques est difficile à mettre en évidence du fait de difficultés méthodologiques avec des études à faibles effectifs, de populations hétérogènes de patientes, des bouffées vasomotrices de sévérité et fréquence variables du fait de la subjectivité des bouffées vasomotrices, des différentes molécules utilisées (aglycone, daïzéine) d'un temps faible de périodes d'études souvent, et d'une qualité de la randomisation qui n'est pas toujours certaine.

Enfin, peu d'études ont été faites sur la sécurité de ces produits (le rapport AFFSA de 2005 recommande de ne pas dépasser 1mg/kg/j).

Quelle que soient les alternatives utilisées, il faut toujours avoir à l'esprit qu'elles peuvent également être responsables d'effets adverses (hépatotoxicité de l'actée à grappes noires, baisse d'efficacité du traitement par Tamoxifène pour la paroxétine et la fluoxétine…).

Il existe bien sûr d'autres alternatives de type acupuncture, magnétisme, homéopathie (Achtéane, dans l'étude randomisée de Colau JC et al de 2012), mais aussi la relaxation, le yoga, la perte de poids, l'exercice physique en sachant que la Cochrane Database de 2011 n'a pas mis en évidence d'effet positif de l'exercice physique, mais cela certainement du fait de problèmes méthodologiques.

Gardons bien à l'esprit également que la perception de la ménopause et la manière dont cette étape nouvelle est appréhendée par la femme, intervient dans la symptomatologie tout au moins subjective alléguée par la patiente et qu'un travail psychologique sur la positivation du vécu de la ménopause peut également aider à la gestion de cette symptomatologie.

Enfin, toutes les études à ce jour ont été menées avec une appréciation subjective de la symptomatologie vasomotrice. Le seul traitement aujourd'hui ayant mis en évidence une véritable efficacité sur la bouffée vasomotrice objective (mesurée par SSC (Sternal skin Conductance ) est le traitement oestrogénique.


Evelyne Drapier-Faure (Lyon), Lorraine Maitrot Mantelet (Paris), Brigitte Letombe (Lille)
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Dernière mise à jour : 24-11-2012
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