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Diagnostic et traitement des néoplasies intraépithéliales vulvaires (VIN) en post-ménopause

Session du 24 novembre 2012

DIAGNOSTIC DES NEOPLASIES INTRA-EPITHELIALES DE LA VULVE (VIN)
Professeur Michel Faure (Lyon)

Le terme de néoplasie intraépithéliale de la vulve définit les néoplasies intraépithéliales vulvaires pré-carcinomateuses, développées à partir des kératinocytes.
La maladie de Paget vulvaire et les proliférations intraépithéliales mélanocytaires en sont ainsi exclues. Le terme ne correspond pas en fait à une entité isolée.

Il recouvre plusieurs entités cliniques et anatomo-cliniques distinctes, et tend, surtout dans les pays anglo-saxons, à remplacer les appellations plus classiques de maladie de Bowen, érythroplasie de Queyrat, dysplasie avec atypie, carcinome in situ, papulose bowenoïde...

PREAMBULE NOSOLOGIQUE ET NECESSAIRE

A) Le terme de néoplasie intraépithéliale de la vulve ou VIN (Vulvar Intraepithelial Neoplasia) recommandé par l'ISSVD (International Society for the Study of Vulvo-vaginal Diseases), a été forgé par analogie avec la classification des lésions précancéreuses du col utérin, ou CIN (cervical intraepithelial neoplasia).
Une VIN est ainsi définie et caractérisée sur des critères purement anatomopathologiques : désorganisation et perte de l'architecture épithéliale associées à des atypies cellulaires, hyperchromasie, pléomorphisme (anisocytose, anisocaryose), mitoses anormales.

B) La subdivision des CIN en trois grades CIN 1,2 et 3 ne s'applique pas à la vulve (ni d'ailleurs à l'équivalent masculin, du gland ou du pénis : PIN).
Il n'existe ni VIN 1, ni VIN 2 ou 3. Le passage éventuel de VIN 1 à VIN 2, de VIN 2 à VIN 3 n'est jamais observé. Ce qui fut il y a une dizaine d'années appelé VIN 1 correspond en fait à des états inflammatoires HPV induits (condylomes irrités).
Les VIN ne sont que des VIN, d'emblée.

C) Les HPV dits oncogènes ne sont pas les agents responsables de la majorité des carcinomes épidermoïdes (CE) (ex/ou carcinomes spino-cellulaires) des organes génitaux externes en général, de la vulve en particulier. La plupart des carcinomes épidermoïdes vulvaires invasifs surviennent en effet sur un état inflammatoire chronique, en général un lichen scléreux. Ces carcinomes compliquent en fait une VIN dite différenciée.

D) Il y a donc lieu de distinguer deux types de VIN : les VIN HPV-induites, dites actuellement VIN classiques, ou UVIN (usual VIN), et les VIN non HPV induites ou VIN différenciées ou DVIN (differentiated VIN).

Si ces dernières années, les VIN HPV induites sont devenues les plus fréquentes avec une incidence qui augmente (chez la femme jeune, en activité génitale), il n'y a cependant pas de parallélisme avec la fréquence des CE.

E) En fait, le terme de VIN désigne deux entités du seul point de vue anatomopathologique. Ce sont les données cliniques qui permettent de distinguer ces entités différentes.

F) C'est surtout la seule clinique qui permet d'en apprécier le risque évolutif. En effet, au sein des VIN HPV induites, certaines n'évoluent pas vers le carcinome invasif et peuvent régresser spontanément comme de simples condylomes.
Le terme de VIN, parfaitement justifié d'un point de vue anatomopathologique, est stricto sensu cliniquement et biologiquement parfaitement abusif.


1. LES VIN DIFFERENCIEES (DVIN)

Les CE des organes génitaux dits externes surviennent dans la majorité des cas (2/3 à 3/4 des cas) sur des affections inflammatoires dermatologiques d'évolution chronique atteignant la vulve, le gland, le pénis et la région péri-anale.
Il s'agit donc d'états précancéreux non HPV induits qui sont représentés essentiellement par le lichen scléreux génital, parfois par le lichen plan érosif. Ces CE compliquent en fait l'évolution in situ d'une VIN (ou PIN ou AIN) dite alors différenciée, survenant sur un état inflammatoire chronique.

Sont ainsi qualifiées de VIN différenciées avec atypies basales, les anomalies de localisation basale ou suprabasale. Celles-ci sont localisées au 1/3 inférieur de l'épithélium: kératinocytes éosinophiles de grande taille, cellules basales nucléolées, chromatine vésiculaire. Il n'existe pas de koïlocytes. Ces VIN ne renferment pas d'HPV. Le terme d'hyperplasie épithéliale avec atypie des couches basales leur a aussi été attribué.

Ces VIN différenciées sont en règle, associées à un lichen, lichen scléreux vulvaire (LSV) ou lichen plan érosif. Le LSV dans sa forme hyperplasique fait ainsi classiquement le lit du CE invasif de la vulve. Cette évolution d'un lichen scléreux connu, traité et suivi reste rare, puisqu'elle ne s'observe que dans 3 à 5 % des LSV. Il s'agit alors d'un cancer de la femme âgée qui dans plus de 75 % des cas survient en cas de LSV hyperplasique, avec une image associée de VIN différenciée avec atypies basales.

En pratique, toute zone leucoplasique, erythro-leucoplasique et/ou ulcérée, fixe et infiltrée, et résistante au traitement dermocorticoïde habituel d'un LSV connu est à priori suspecte de pouvoir correspondre au développement d'une VIN différenciée, et doit être biopsiée (une ou plusieurs biopsies d'ailleurs).

L'évolution de ces VIN différenciées ne connaissant pas de régression spontanée à la différence de certaines VIN HPV induites, et se faisant toujours vers le carcinome épidermoïde, leur constatation impose la chirurgie d'exérèse complète afin de rechercher des signes de micro-invasion, voire d'invasion franche.


2. VIN CLASSIQUES (UVIN)

Elles correspondent à trois entités cliniques et évolutives différentes.
Il s'agit de lésions induites par des HPV oncogènes (HPV 16 et 18 en particulier). Elles peuvent coexister, chez la femme jeune en particulier, avec de simples condylomes liés à des HPV non oncogènes (poly infestation).

Si l'aspect clinique est différent, l'image histologique est identique : désorganisation architecturale et irrégularités cyto-nucléaires, avec parfois des mitoses et des cellules dyskératosiques étagées sur toute la hauteur de l'épithélium

a) Maladie de Bowen (MB) vulvaire :
Individualisée dès 1921 par Jessner (Bowen décrivit en 1912 l'affection cutanée qui porte son nom), la MB vulvaire survient le plus souvent après 50 ans, chez la femme ménopausée.
Elle peut être découverte par un examen gynécologique systématique.
Souvent en fait, elle se traduit par un prurit vulvaire, ou une sensation de cuisson et des brûlures chroniques.

La lésion est uni- ou plurifocale, muqueuse et/ou cutanée. Il s'agit d'une ou de plusieurs plaques bien limitées en périphérie, polycycliques, rouges (forme érythroplasique), blanches (forme leucoplasique), erythroleucoplasiques et/ou pigmentées, légèrement en relief.
L'aspect rouge est celui d'une érythroplasie vulvaire équivalent à l'érythroplasie décrite pour le gland par Queyrat. Elle pose d'ailleurs le problème diagnostic d'une localisation érythroplasique d'une dermatose vulvaire (lichen scléreux, lichen plan, vulvites inflammatoires) et seul l'examen anatomopathologique en permet la distinction.

L'évolution naturelle se fait vers l'extension en surface et vers la constitution dans 5 à 20 % des cas d'un <b>carcinome épidermoïde invasif. On peut suspecter une évolution vers l'invasion devant l'existence d'une lésion bourgeonnante, d'une ulcération, d'une zone infiltrée. Mais parfois, le carcinome n'est détecté que sous forme de foyers d'invasion à l'examen anatomopathologique.
Le meilleur choix thérapeutique est donc l'exérèse chirurgicale de la ou des lésions. Un suivi régulier est ensuite nécessaire pour dépister d'éventuelles récidives.

b) Papulose Bowenoïde (PB) vulvaire :
La PB fut individualisée en 1978 par Wade, Kopf et Ackermann chez l'homme pour décrire des lésions condylomateuses papuleuses des organes génitaux externes, multiples, d'évolution bénigne, correspondant d'un point de vue anatomopathologique à une image de maladie de Bowen (d'où le terme de PB).

La PB est une affection de la femme jeune, contrairement à la maladie de Bowen classique, en règle générale entre 20 et 40 ans. Son incidence tend à croître ces trois dernières décennies, et cette augmentation de la fréquence chez la femme jeune est responsable de l'incidence croissante des VIN.
Cette atteinte de la femme jeune est volontiers plurifocale, associée à des condylomes génitaux, à des lésions du col, du périnée, de l'anus parfois et de la région péri-anale.

Les lésions de PB sont asymptomatiques ou responsables d'un prurit vulvaire dit banal, ou d'une gène percoïtale. Le plus souvent les lésions sont découvertes lors d'un examen gynécologique systématique, ou réalisé dans le cadre du bilan locorégional d'une dysplasie du col.

Les lésions sont multifocales. Il s'agit d'élevures plus ou moins condylomateuses, fermes, papuleuses, non papillomateuses, de quelques millimètres de diamètre, roses, rouges, violacées ou brunes, pigmentées, à surface lisse, squameuse ou verruqueuse. Les éléments peuvent être isolés les uns des autres ou confluer en placards papuleux, avec une surface érythémateuse, parfois leucoplasique, pigmentée, le plus souvent hétérochrome en fait, qui peut blanchir après application d'acide acétique.
Les lésions siègent sur les versants muqueux et/ou cutanés des lèvres, débordent fréquemment sur le périnée et sur la région péri-anale.

Le diagnostic se pose avec de simples condylomes, des lésions de lichen plan, des naevi, des verrues séborrhéiques, et l'examen anatomopathologique reste indispensable au diagnostic.

La constatation de lésions de PB vulvaire, du fait du caractère multicentrique des néoplasies intraépithéliales et du rôle de l'infection à papillomavirus chez la femme jeune, impose la recherche d'autres foyers (vagin, col, périnée, canal anal).
Le bilan d'une papulose bowenoïde justifie la réalisation d'un frottis cervicovaginal et d'une colposcopie, mais également d'un examen de la marge anale et du canal anal, en raison du risque d'association existant dans 20 à 35 des cas.

L'évolution, malgré l'aspect histologique de néoplasie intraépithéliale, est dans l'extrême majorité des cas comparable à celle des condylomes génitaux : persistance, guérison spontanée ou après traitement, récidives après traitement, quelle que soit la méthode d'ailleurs, dans près de 50 % des cas : destruction des lésions par électrocoagulation, par laser CO2, par applications de 5-FU, de podophylline, de podophyllotoxine, traitement « immunologique » par applications d'imiquimod, essais thérapeutiques de « vaccination secondaire » ...

c) VIN confluentes :
Il n'en est pas de même des VIN dites confluentes, formes extensives de papulose bowenoïde, qui surviennent sur un terrain immunodéprimé et qui ont un potentiel invasif important.

Un déficit immunitaire est souvent présent: maladie de Hodgkin, lymphome, leucémie, traitement immunosuppresseur pour maladie auto-immune ou transplantation d'organe, polyarthrite rhumatoïde, lupus, thrombopénie auto-immune, lymphopénie CD4 idiopathique, SIDA.

Les lésions sont très prurigineuses, voire douloureuses et fissuraires. Ces placards papuleux ont des aspects verrucoïdes, érythro-leucoplasiques et pigmentés, à contours polylobés, envahissent la muqueuse vulvaire, débordent sur le versant cutané, le périnée, la région péri-anale ou même à distance. L'existence de zones ulcérées, infiltrées, indurées doit faire redouter une invasion ou une micro-invasion, et pratiquer des biopsies multiples.

Ces lésions sont souvent associées à d'autres dysplasies : CIN, voire cancer cervical invasif; vagin, urètre, canal anal.

Il n'existe aucune tendance à la régression spontanée, et l'évolution est dominée par le risque d'apparition d'un ou plusieurs foyers de carcinome invasif.
Le traitement est encore mal codifié mais doit être chez ces femmes jeunes le moins mutilant possible : chirurgie d'exérèse itérative, 5-FU, Laser CO2, imiquimod….


Références :

1. Faure M, Pelisse M. Néoplasies intraépithéliales de la vulve Encycl Med Chiri, Gynécologie, 510-A-25, 2001, 5p
2. Renaud-Vilmer C, Cavelier-Balloy B, Petit T. Néoplasies intraepitheliales vulvaires. Ann Dermatol Venereol 2005; 132: 576-83
3. Leibovitch M, Neill S, Pelisse M, Moyal-Barraco M. The epithelial changes associated with squamous cell carcinoma of the vulva: a review of the clinical, histological and viral findings in 78 women. Br J Obstet Gynecol 1990 ; 97 : 1135-1139
4. Sideri M, Jones RW Wilkinson EJ et al. Squamous vulvar intraepithelial neoplasia: 2004 modified terminology, ISSVD vulvar oncology subcommittee. J Reprod Med 2005; 50: 807-10
5. Bergeron C. Nouvelle terminologie histologique des néoplasies intraepitheliales de la vulve. Gynecologie Ostetrique & Fertlité 2008; 36: 74-8
6. Wendling J, Saiag P, Berville-Levy S, et al. Treatment of undifferentiated vulvar intraepithelial neoplasia with 5% imiquimod cream. Arch Dermatol 2004; 140: 1220-4
7. Kenter GG, Welters MJP, Valentijn AR et al. Vaccination against HPV-16 oncoproteins for vulvar intraepithelial neoplasis. New E J Med 2009; 361: 1838-47
8. Bourgault Villada I. Vaccination against HPV 16 for vulvar intraepithelial neoplsia. NEJM 2010 362: 655-6
9. Bourgault Villada I, Moyal Barracco M, Ziol M et al. Spontaneous regression of grade 3 vulvar intraepithelial neoplasia associated with human papillomavirus 16 specific CD4 and CD8 T-cell responses. Cancer Res 2004; 64: 8761-6
10. The FUTURE I/II Study group. Four year efficacy of prophylactic human papillomavirus quadrivalent vaccine against low grade cervical, vulvar and vaginal intraepithelial neoplasia and anogenital warts: randomised controlled trial. Brit Med J 2010; 341: c3493



TRAITEMENT DES VIN
Professeur Bernard Paniel (Créteil)

Les VIN pavimenteuses DIFFERENCIEES précurseurs de 60% des cancers vulvaires, se présentent sous l'aspect d'une leucoplasie, en cas de LSV, et requièrent un traitement oncologique rigoureux :
- dans un premier temps, il est médical : dermocorticoïdes forts, une application par jour pendant 4 à 6 semaines.
- si la lésion n'a pas disparu, une exérèse chirurgicale sous-tégumentaire avec une marge de sécurité s'impose.
Si la berge d'exérèse ne s'avère pas saine à l'examen histologique, une nouvelle exérèse est indispensable en raison du risque évolutif.

En cas de VIN pavimenteuses CLASSIQUES, le partenaire actuel ou passé qui a été le vecteur est rarement malade.
S'il est atteint, son traitement n'influence pas l'évolution de la maladie féminine.

- La papulose bowénoïde multicentrique, affectant les femmes jeunes, demeure une affection bénigne dans la plupart des cas ; son évolution est comparable à celle des condylomes acuminés et il en est de même pour le traitement :
- le typage HPV est inutile.
- la régression spontanée éventuelle fait qu'il n'y a aucune urgence à entreprendre un traitement.
- l'acide trichloracétique, la condyline, la 5FU, la bleomycine, le cidofovir n'ont pas procuré des résultats exaltants
- l'imiquimod à 5% ou Aldara, 2 à 3 applications par semaine pendant 2 à 4 mois procure une régression complète dans 30% des cas ; incomplète, elle diminue l'ampleur du traitement destructeur complémentaire : mais elle est parfois mal tolérée et doit être interrompue.
- la photothérapie dynamique est dépourvue de rançon esthétique, mais elle n'est durablement curative que dans 50 à 60% des cas et requiert un équipement spécialisé.
- la chirurgie isolée ou associée au LASER CO2 est parfois nécessaire.

- Les VIN confluentes ou extensives souvent associées à un déficit de l'immunité cellulaire comportent un risque de transformation maligne de 10%.
Leur traitement mal codifié entrepris après biopsie de toute lésion suspecte associe les différents traitements précédents, imiquimod et LASER CO2 notamment.

- En cas de maladie de Bowen unifocale de la femme âgée, le risque d'invasion est de 15 à 20%.
Le traitement est de préférence chirurgical car il permet le contrôle histologique de la pièce d'exérèse.
A l'exérèse oncologique, succède un temps de chirurgie réparatrice pour préserver l'esthétique et la fonction de la vulve : autoplasties locales voire greffes cutanées.
- si les berges d'exérèse ne sont pas saines, le risque de récidive est multiplié par 3 mais le risque évolutif n'est pas modifié ;
- en cas d'exérèse complète avec invasion inférieure ou égale à 1 mm, il n'y a pas de traitement complémentaire à envisager ;
- en cas d'exérèse complète avec invasion supérieure à 1 mm, le traitement est celui du cancer du la vulve.

Dans tous les cas, une surveillance prolongée s'impose.
Les VIN classiques devraient disparaître si la vaccination préventive était largement entreprise.


Michel Faure (Lyon), Bernard Paniel (Paris)
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Dernière mise à jour : 24-11-2012
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