Le GEMVI dans les congrès

Le THM, 10 ans après la WHI

Session du 24 novembre 2012

THM ET COEUR : Les effets cardio-vasculaires sont-ils dépendants de la voie d'administration et de la dose des estrogènes ?
Docteur Gabriel André (Strasbourg)

La voie transdermique est la plus prescrite en France, pour des raisons historiques, et ce contrairement à la plupart des autres pays où la voie orale reste encore majoritaire.
L'absence de premier passage hépatique, longtemps sous estimé, est aujourd'hui reconnu comme déterminant.
Ce premier passage explique l'essentiel des différences entre les 2 voies et assure à la voie transdermique une plus grande neutralité métabolique, gage de sécurité dans les situations à risque.


1. Le risque thrombotique :

L'étude française ESTHER (Scarabin, 2003) a montré dès 2003 la supériorité de la voie transdermique sur le risque thrombo-embolique comparativement à la voie orale.
Ceci n'était guère étonnant car plusieurs études avaient déjà souligné auparavant l'absence de variations des paramètres de l'hémostase avec la voie transdermique, sans doute par absence de premier passage hépatique, alors que la voie orale était responsable d'une activation de la coagulation-fibrinolyse (Vehkavaara, 2001).

Une méta-analyse (Olie, 2010) s'est intéressée au risque du premier accident veineux en fonction de la voie d'administration des estrogènes (EG). Elle a colligé, pour la voie orale, 7 études cas-contrôle, 6 études de cohorte et 6 études randomisées et pour la voie transdermique, 4 études cas-contrôle et 2 études de cohorte.
Le risque est pour la voie orale RR = 1,9 (IC 95% ; 1,3-2,3) et pour la voie transdermique RR = 1,0 (0,9-1,1).

Plus intéressant encore est le risque d'accident récurrent. Pour la voie orale, les études poolées ont un RR = 6,7 (2,3-19) et pour la voie transdermique, nous disposons de l'importante étude MEVE du Royal College avec un RR = 0,9 (0,3-3,0).

En fait, contrairement aux artères coronaires, où l'athérome joue un rôle majeur, les artères cérébrales sont surtout sensibles à la thrombose et à l'inflammation.
C'est ce que semble montrer la très importante étude de population de Renoux (2010), qui a évalué 15 710 femmes entre 50 et 79 ans sans antécédent vasculaire cérébral, ayant présenté un AVC avec des posologies estrogéniques standards ou modérées. Avec la voie orale, le RR = 1,25 (1,12-1,40) alors qu'avec la voie transdermique il n'y a pas d'augmentation du risque RR = 0,80 (0,62-1,05), le risque étant par ailleurs indépendant de la présence ou non de progestatifs.


2. La protection artérielle :

Une méta-analyse de 23 études randomisées, comprenant plus de 39 000 femmes ménopausées évaluant plus de 190 000 années/femmes, a montré un bénéfice CV significatif lorsque le THM était introduit précocement (Salpeter, 2006).

Les femmes ayant débuté leur traitement moins de 10 ans après la ménopause ou avant l'âge de 60 ans (si l'âge de ménopause était inconnu) avaient moins de maladies CV comparativement au placebo (OR = 0,68 (0,38-0,96)).
Par contre, celles qui étaient ménopausées depuis plus de 10 ans ou étaient âgées de plus de 60 ans au moment de l'introduction du traitement, n'avaient aucun bénéfice avec le THM OR = 1,03 (0,91- 1,16).

Bien que la WHI forme le gros des patientes de cette méta-analyse, les autres études vont dans le même sens et suggèrent une réduction du risque CV lorsque le THM est administré précocement, dans ce qu'il est convenu d'appeler la fenêtre d'intervention.
Reconnaissons que tous ces travaux probants en faveur d'une protection CV ont été réalisés avec un estrogène administré per os et le plus souvent avec un ECE.
Nous ne disposons pas de données épidémiologiques avec la voie transdermique.
Les données fondamentales sont toutefois en faveur d'une action similaire cardio-vasculaire, indépendante de la voie d'administration.

La voie transdermique pourrait même avoir un certain nombre d'avantages gommant les effets parfois délétères de la voie orale, notamment sur les paramètres de la coagulation et de l'inflammation.
Il n'existe malheureusement aucune étude de comparaison directe entre voie orale et transdermique pour les accidents vasculaires. Le seul élément comparatif dont nous disposions concerne le registre danois (Lokkegaard, 2008). Le suivi de toutes les femmes danoises (n=698 098) en bonne santé, âgées de 51 à 69 ans entre 1995 et 2010, a recensé 4 947 infarctus du myocarde. Ces infarctus ont été comparés au registre central des prescriptions.
Le THM dans son ensemble n'augmente pas le risque d'infarctus du myocarde (RR = 1,03 (0,95-1,11)), mais l'estradiol transdermique est associé à une diminution du risque d'infarctus (RR = 0,62 (0,42-0,93)) comparativement aux estrogènes oraux et aux non utilisatrices.
Nous attendons les résultats de l'étude KEEPS (Harman, 2005) en cours aux USA, mais cette étude randomisée comparant ECE et patch transdermique d'E2, ne porte que sur des facteurs intermédiaires, réactivité artérielle et calcifications coronaires…

Toutes ces données nous font privilégier l'estradiol transdermique chez la femme ménopausée en présence de facteurs de risque.

Certaines questions demeurent malheureusement sans réponse.
Nous manquons notamment cruellement de facteurs prédictifs individuels dont nous aurions un besoin urgent : cytokines, paramètres de coagulation, réactivité endothéliale, tonométrie, épigénétique, imagerie, sont autant de domaines où une collaboration avec les cardiologues pourrait permettre les avancées qui nous font aujourd'hui malheureusement défaut.

Pour accéder au diaporama du Dr. Gabriel André, cliquer sur le lien suivant : Diaporama



THM ET OS : Que devient le risque fracturaire après l'arrêt des THM post-WHI ?
Docteur Florence Trémollieres (Toulouse)

Les dernières recommandations de l'AFSSAPS de janvier 2006 pour la prévention de l'ostéoporose soulignent que le THM ne peut être indiqué que s'il existe des troubles climatériques, la durée de la prescription étant fonction de ces troubles ou chez une femme non symptomatique, en cas d'intolérance ou inefficacité des autres traitements de l'ostéoporose.

Les années post-WHI ont ainsi été marquées par un recul très important de l'utilisation du THM dans la majorité des pays occidentaux avec, pour la France, une baisse de plus de 60% des prescriptions entre 2002 et 2007. De plus, les modalités des THMs ont été modifiées avec une baisse des posologies estrogéniques et une durée de traitement plus courte.

On peut donc s'interroger sur les conséquences de telles modifications pour la prévention de l'ostéoporose.

Rappelons en effet, que la carence estrogénique est le déterminant physiopathologique majeur de l'ostéoporose post-ménopausique. Il existe à la ménopause une accélération de la perte osseuse et des altérations de la micro-architecture qui vont contribuer à fragiliser le tissu osseux et augmenter le risque de fracture.
Ces modifications sont plus particulièrement présentes en début de ménopause au niveau de l'os trabéculaire (vertèbres, extrémité inférieure du radius) qui est le plus sensible aux variations hormonales.

Les estrogènes ont largement fait la preuve de leur efficacité pour prévenir la perte osseuse et les anomalies micro-architecturales liées à la ménopause, tout comme l'incidence des fractures ostéoporotiques à tous les sites osseux. De plus, il s'agit à ce jour du seul traitement qui a fait la preuve de son efficacité dans une population à faible risque de fracture.

Il était donc logique de supposer qu'une moindre utilisation du THM en début de ménopause pourrait avoir pour conséquence une augmentation de l'incidence des fractures ostéoporotiques.

Toutes les études densitométriques avaient déjà montré que l'arrêt du THM était associé à une reprise évolutive de la perte osseuse avec une cinétique de perte variable selon l'âge des patientes, le site osseux considéré, la durée antérieure de prise du traitement et les doses utilisées.
Globalement, le bénéfice densitométrique disparaît dans les 3 à 5 ans suivant l'arrêt d'un THM en particulier sur les sites osseux riches en os trabéculaire (vertèbres, poignet).

De manière plus intéressante, nous disposons actuellement des données issues de plusieurs études sur l'évolution du risque fracturaire, réalisées aux USA dans les années post-WHI.

Dans une étude longitudinale réalisée en Californie chez 80 955 femmes de plus de 60 ans (moyenne : 68,8 ans), l'incidence des fractures de l'extrémité supérieure du fémur (FESF) a été évaluée entre 2002 et 2008.
Au cours de cette période, l'utilisation du THM a diminué de 85% à 18%. Parallèlement, on retrouve une augmentation significative de l'incidence annuelle standardisée pour l'âge des FESF de 3,9 à 5,67/1 000 femmes.
En comparaison aux femmes qui ont poursuivi le THM, celles qui l'avaient interrompu avaient une augmentation du risque de FESF de 52% après 2 ans d'arrêt, de 64% après 3 ans et de 77% après 5 ans d'arrêt.
Cette augmentation du risque était fonction du statut osseux avec un risque de FESF qui est 7,6 fois plus élevé en cas de T-score < -2,5 (HR=7,59; IC 95% [4,53-12,7]) et de 2,5 fois en cas d'ostéopénie (HR=2,54 [1,51-4,27]) en comparaison à un T-score > -1.
Ces résultats n'ont pas été modifiés après ajustement pour la prise de bisphosphonates dont la prévalence a augmenté de 8% à 23% dans le même temps.

Ils confirment les résultats d'une étude épidémiologique antérieure qui avait comparé l'incidence des fractures entre la période pré- (2000-2002) et post-WHI (2003-2005) chez des femmes de 40 à 69 ans.
Plus de 43 000 fractures ont été colligées avec une augmentation significative de leur fréquence dans la période 2003-2005 par rapport à la période 2000-2002 où l'incidence fracturaire était restée stable.
L'augmentation la plus importante concernait les fractures du poignet avec une majoration de 44% de leur incidence ajustée pour l'âge entre 2004 et 2005 par rapport à la période de référence initiale.
Même si cette étude n'est pas exempte de biais, il est logique de penser que l'augmentation du nombre des fractures observées peut être rapprochée de la baisse importante du nombre de femmes recevant un THM dans les années post-WHI. Et d'autant que dans le même temps, le dépistage de l'ostéoporose a progressé tout comme la disponibilité des autres traitements, facteurs de nature en principe, à diminuer l'incidence fracturaire.

Au total, ces résultats apportent un éclairage supplémentaire sur la balance bénéfice/risque du THM en confirmant une fois de plus la relation étroite existant entre ménopause et risque fracturaire.
Il apparaît de plus en plus évident que la faible utilisation actuelle du THM va s'accompagner rapidement d'une augmentation importante de l'incidence des fractures ostéoporotiques, en particulier de celles des sites osseux riches en os trabéculaire (poignet, vertèbres, côtes) et chez des femmes relativement jeunes, de moins de 65 ans, dans un 1er temps.

De plus, cette diminution a conduit à augmenter et décaler vers les femmes les plus jeunes les prescriptions des autres traitements de l'ostéoporose et notamment des bisphosphonates.
Or pour la majorité des femmes abordant leur ménopause en bonne santé, le risque fracturaire à 10 ans ne justifie quasiment jamais, en dehors de quelques exceptions, une telle prescription. Nous ne disposons d'aucune étude étayant l'efficacité anti-fracturaire des bisphosphonates ou du ranélate de strontium chez des femmes jeunes à faible risque de fracture.

A l'inverse, il n'est pas question de revenir à la situation antérieure à l'étude WHI et de prescrire systématiquement le THM à toutes les femmes ménopausées.
Nous disposons actuellement des outils permettant de mieux dépister les femmes qui abordent leur ménopause avec déjà une diminution de leur capital osseux et/ou une perte osseuse évolutive et qui sont les plus à mêmes de bénéficier avec le THM d'une véritable démarche de prévention primaire.

Une re-évaluation régulière de la réponse osseuse et de la balance bénéfice/risque du THM permet ultérieurement d'envisager si nécessaire, un relais avec les autres traitements de l'ostéoporose et notamment le raloxifène, lorsque la durée du THM est jugée suffisante et/ou la balance bénéfice/risque moins favorable qu'en début de ménopause.


Références :

1. Pouillès JM, Trémollieres F, Ribot C. Etude longitudinale des effets de la ménopause sur la perte osseuse en début de ménopause. Press Med 1994; 23:1069-73
2. Akhter MP, Lappe JM, Davies KM, Recker RR. Transmenopausal changes in the trabecular bone structure. Bone 2007; 41 :111-8
3. Wells G, Tugwell P, Shea B, et al. Meta-analysis of therapies for postmenopausal osteoporosis. Meta-analysis of the efficacy of hormone replacement therapy in treating and preventing osteoporosis in postmenopausal women. Endocr Rev 2002; 23:529-39
4. Cauley JA, Robbins J, Chen Z, et al. Effects of estrogen plus progestin on the risk of fracture and bone mineral density. The Women's Health Initiative randomized trial. JAMA 2003; 290:1729-38
5. Trémollieres FA, Pouillès JM, Ribot C. Withdrawal of hormone replacement therapy is associated with vertebral bone loss in postmenopausal women. Osteoporosis Int 2001; 12:385-90
6. Karim R, Dell RM, Greene DF, Mack WJ, Gallagher JC, Hodis HN. Hip fracture in postmenopausal women after cessation of hormone therapy: results from a prospective study in a large health management organization. Menopause 2011; 18:1172-7
7. Islam S, Liu Q, Chines A, Helzner E. Trend in incidence of osteoporosis-related fractures among 40- to 69-year-old women: analysis of a large insurance claims database, 2000-2005. Menopause 2009; 16:77-83
8. Tremollieres F, Pouilles JM, Ribot C. Proposition d'une stratégie de prévention du risque fracturaire en début de ménopause. Gyn Obstet Reprod 2009; 37:50-6


Pour accéder au diaporama du Dr. Florence Trémollieres, cliquer sur le lien suivant : Diaporama



THM ET SEIN : Le THM est-il réellement en cause dans l'augmentation du risque de cancer du sein ?
Professeur Anne Gompel (Paris)

Dix ans après la première publication de la WHI [1], la peur du cancer du sein reste au premier plan des raisons de la désaffection des traitements hormonaux de ménopause (THM).

Depuis la publication initiale de la WHI, d'autres publications sont venues compléter l'information disponible. En particulier il semble que selon les populations et les types de traitement, le risque ne soit pas équivalent.
Cependant le consensus est pour considérer qu'il y a un sur-risque associé au THM par le biais d'un effet promoteur sur des lésions préexistantes.
Les traitements combinés seraient plus à risque que les estrogènes seuls ceux-ci exposant à un petit sur-risque à plus long terme.
Les raisons de cette différence peuvent tenir soit aux traitements eux mêmes, soit au fait qu'ils s'adressent à des populations ayant un risque inhérent de cancer du sein différent entre elles.

Par ailleurs, il semble que le THM ne soit pas responsable de la même augmentation de risque en fonction de certains facteurs de risque identifiés. Ainsi, les résultats de la WHI ayant étudié l'effet d'un THM comportant des estrogènes seuls, montrent une diminution du risque dans une population de femmes hystérectomisées particulièrement obèses [2].
Une des explications les plus plausibles serait que les estrogènes administrés seuls diminuent l'insulino-résistance de ces femmes et par ce biais diminuent le risque de cancer du sein. Ce qui n'est pas le cas avec les traitements combinés à l'américaine comportant un progestatif de synthèse qui augmente l'insulino-résistance.

Cependant dans nos populations françaises, beaucoup plus minces et utilisant estradiol et progestérone, le sur-risque semble être identique entre estradiol seul et estradiol + progestérone.
Ce sur-rique s'exprimant après plus de 6 ans de traitement si les femmes ont été traitées proche de la ménopause mais disparaissant si le traitement a été administré à plus de trois ans de la ménopause [3].
Les raisons en restent obscures et évoquent peut être un problème dans le diagnostic de l'âge à la ménopause.

La densité mammaire élevée est un facteur de risque de cancer du sein sans doute le témoin de cellules mammaires en état déjà anormal et donc plus susceptible à un effet promoteur. C'est ce que suggère un article montrant que les femmes à densité mammaire faible n'ont pas de sur-risque associé à la prise de THM [4].

Il est ainsi possible que ce sur-risque tant annoncé soit en fait restreint à des femmes minoritaires. Compte tenu des effets bénéfiques du traitement sur la qualité de vie, et en respectant des contre-indications de bon sens, il est possible que l'on diminue ce sur-risque, l'amplitude de celui-ci restant faible dans la plupart des cas.

Une série de publications a aussi suggéré qu'on observait une diminution du nombre de cancers du sein depuis l'été 2002.
En fait aussi bien en France que dans d'autres pays développés, après une diminution transitoire, on assiste à une ré-augmentation d'après les estimations de l'incidence proposée par Globocan. Celles-ci seront présentées ainsi que discutés les autres facteurs pouvant influer ces variations.


Références :

1. Rossouw JE, Prentice Rea, JAMA 2002;288: 321-33
2. Anderson GL, Chlebowski RT, et al. The lancet Oncology 2012;13: 476-86
3. Fournier A MS, Boutron-Ruault MC, Clavel-Chapelon F. J Clin Oncol. 2009;27(31):5138-43
4. Kerlikowske K CA, Buist DS, et al. J Clin Oncol 2010 28: 3830-7


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Gabriel André (Strasbourg), Florence Trémollieres (Toulouse), Anne Gompel (Paris)
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Dernière mise à jour : 24-11-2012
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