Le GEMVI dans les congrès

Session plénière sur le THM

Session du 23 novembre 2012

Estétrol en ménopause
Professeur Jean-Michel Foidart (Liège)

L'arrêt des fonctions ovariennes au cours de la ménopause se traduit par l'apparition de troubles vaso-moteurs, d'ostéoporose et d'une atrophie des muqueuses vaginales.
La prévention et le traitement de ces symptômes nécessite la prise d'un traitement hormonal de substitution composé soit d'oestrogènes seuls ou en combinaison avec des progestatifs. L'utilisation de ces traitements à long terme pourrait s'accompagner d'une augmentation du risque de maladie cardiovasculaire et de cancer du sein. Afin de pallier ces effets secondaires, de nouvelles voies thérapeutiques sont envisagées telles que la réduction de la concentration en œstrogène ou le développement de traitements à base d'une nouvelle génération d'œstrogènes.

L'estétrol (E4) est un œstrogène naturel produit en grande quantité par le foie fœtal humain uniquement au cours de la grossesse. Détecté dans les urines maternelles dès la 9ième semaine de grossesse, sa concentration sanguine augmente de manière exponentielle chez la femme enceinte pour atteindre des taux de l'ordre du nanomolaire en fin de grossesse (1).
Il est à noter que cette hormone n'a pas été retrouvée dans d'autres espèces (singe, rate, lapine, jument). A ce jour, son rôle physiologique durant la grossesse demeure inconnu.

Des études récentes ont montré que l'E4 présentait un profil pharmacocinétique et pharmacodynamique favorable pour la santé féminine, notamment dans la contraception, le traitement hormonal de substitution de la ménopause et le traitement du cancer du sein (2).
En effet, la prise orale d'E4 est associée à une très haute biodisponibilité accompagnée d'un temps de ½ vie d'élimination de 28h chez l'humain. L'E4 est un ligand des récepteurs aux estrogènes (ERalpha; et ERbeta;) mais présente une affinité plus grande pour l'ERalpha;. Il exerce une activité œstrogènique au niveau des os, du cerveau et de l'endomètre alors qu'en présence d'œstradiol, son activité au niveau du sein est anti- œstrogènique.
Ces caractéristiques font de l'E4 un SERM (« Selective Estrogen Receptor Modulator ») naturel (1-3).
L'E4 est directement métabolisé par conjugaison et ne présente aucun métabolite actif. Il n'influence pas les fonctions de synthèse hépatique comme démontré par l'absence d'augmentation de la production hépatique de la SHBG (Sex Hormone-Binding Globulin) et des facteurs de coagulation. Ceci pourrait réduire les risques vasculaires liés à l'utilisation des œstrogènes classiques (4).

L'efficacité de l'E4 dans le traitement des symptômes associés à la ménopause a été démontrée dans des études précliniques chez le rat mais également dans une étude clinique de phase I chez des femmes post-ménopausées (5-7).
Il semblerait qu'une dose d'E4 de 2 mg/jour soit suffisante pour réduire de manière significative la survenue des épisodes de bouffée de chaleur, induire d'une maturation de la muqueuse vaginale sans induire d'hyperplasie, ni de stimulation de l'endomètre. En raison de son activité œstrogènique sur le tissu osseux, l'E4 semblerait également favoriser la régénération osseuse et à ce titre prévenir le développement de l'ostéoporose.

Etant donné l'impact négatif exercé par les œstrogènes dans le cancer du sein, les effets de l'E4 sur la croissance de cellules tumorales mammaires ont été évalués dans des modèles expérimentaux in vitro et in vivo.
En tant qu'œstrogène faible, des doses supérieures d'E4 sont nécessaires pour induire une prolifération de cellules tumorales mammaires (cellules MCF-7) équivalente à celle induite par l'E2.
Par contre, l'administration orale d'E4 en présence d'E2 à des souris présentant des tumeurs mammaires s'accompagne d'une diminution de la croissance tumorale. Ces données n'ont pu être confirmées in vitro, supposant que l'effet favorable de la combinaison E4/E2 sur l'inhibition tumorale dépend du microenvironnement tumoral.
Cet effet antagoniste de la combinaison E4/E2 a été démontré sur des rats non ovariectomisés traités avec le DMBA (7,12 dimethylbenz(a)anthracene), un agent carcinogène induisant le développement de carcinomes mammaires dont la croissance est dépendante de la présence d'œstrogène dans le microenvironnement tumoral (2). Dans ce modèle, l'administration concomitante de DMBA et d'E4 entraîne une réduction significative du nombre et de la taille des foyers tumoraux, démontrant un rôle préventif de l'E4 dans le développement tumoral.
Un effet curatif de l'E4 a également été observé dans ce modèle. En effet, l'administration d'E4 à des rats porteurs de lésions tumorales mammaires suite à un traitement préalable avec le DMBA s'accompagne également d'une régression tumorale.

Au regard de ces différentes données, l'E4, cet œstrogène naturel, semble présenter des propriétés thérapeutiques prometteuses de par sa sécurité d'utilisation et son efficacité.
Des études supplémentaires sont néanmoins nécessaires afin de confirmer et d'explorer toutes les aires thérapeutiques potentiellement intéressantes pour la santé féminine.

Références :
1. Coelingh, Bennink F., Holinka, C. F., Visser, M., and Coelingh Bennink, H. J. Maternal and fetal estetrol levels during pregnancy. Climacteric. 2008;11 Suppl 1:69-72
2. Coelingh Bennink, H. J., Holinka, C. F., and DICZFALUSY, E. Estetrol review: profile and potential clinical applications. Climacteric. 2008;11 Suppl 1:47-58
3. Heegaard, A. M., Holinka, C. F., Kenemans, P., and Coelingh Bennink, H. J. Estrogenic uterovaginal effects of oral estetrol in the modified Allen-Doisy test. Climacteric. 2008;11 Suppl 1:22-28
4. Hammond, G. L., Hogeveen, K. N., Visser, M., and Coelingh Bennink, H. J. Estetrol does not bind sex hormone binding globulin or increase its production by human HepG2 cells. Climacteric. 2008;11 Suppl 1:41-46
5. Coelingh Bennink, H. J., Heegaard, A. M., Visser, M., Holinka, C. F., and Christiansen, C. Oral bioavailability and bone-sparing effects of estetrol in an osteoporosis model. Climacteric. 2008;11 Suppl 1:2-14
6. Holinka, C. F., Brincat, M., and Coelingh Bennink, H. J. Preventive effect of oral estetrol in a menopausal hot flush model. Climacteric. 2008;11 Suppl 1:15-21
7. Visser, M., Holinka, C. F., and Coelingh Bennink, H. J. First human exposure to exogenous single-dose oral estetrol in early postmenopausal women. Climacteric. 2008;11 Suppl 1:31-40


Vous pouvez accéder au diaporama du Professeur Jean-Michel Foidart en cliquant sur le lien : Diaporama


Y-a-t-il encore des contre-indications cardio-vasculaires au THM transdermique ?
Docteur Gabriel André (Strasbourg)

Au contraire des études épidémiologiques qui, constamment, étaient en faveur d'une protection cardio-vasculaire (CV), l'étude WHI dans sa version initiale de 2002 (1) ne rapportait aucun bénéfice pour le traitement hormonal.
Nous ne reviendrons pas sur les détails de cette étude, mais 3 points méritent d'être soulignés :
- l'âge moyen trop tardif à l'initiation du traitement, 63 ans, hors de la fenêtre d'intervention,
- le rôle délétère de la MPA est maintenant bien établi,
- des facteurs de risques déjà présents pour un bon nombre de patientes, ce qui en fait une étude de prévention plutôt primo-secondaire que primaire.
Il a fallu attendre 4 ans, la publication des résultats par tranche d'âge, pour qu'une protection CV soit évoquée (2), réconciliant la WHI et les études épidémiologiques.
Dans la tranche d'âge 50-59 ans, on observe avec les Estrogènes Conjugués Equins (ECE) administrés seuls, une diminution du risque d'infarctus (IM) ; le résultat n'est toutefois pas significatif, sans doute en raison du trop faible nombre de patientes.
Suite à cette observation, la notion de fenêtre d'intervention s'est imposée comme une donnée essentielle pour la compréhension des effets du traitement hormonal sur le risque CV.
La voie d'administration cutanée, la plus couramment répandue en France, évitant le premier passage hépatique, pourrait permettre de réduire voire d'annuler les effets délétères de la voie per os dans certaines situations à risque.

Alors y a-t-il encore des contre-indications CV au THM trandermique ?
Très certainement, mais en ce domaine les certitudes sont peu nombreuses et les questions très souvent sans réponses.

1. Peut-on traiter longtemps ?
Nous ne disposons d'aucune étude qui puisse permettre de répondre à cette question pourtant fondamentale : y a-t-il un épuisement du traitement (ou même une inversion d'effet) avec le temps ?
L'étude danoise de Shierbeck (2012) est une étude randomisée où le traitement a été poursuivi longtemps, jusqu'à 16 ans. Des patientes symptomatiques âgées au départ de 45 à 58 ans ont été traitées par une association E2 2mg/j + NETA 1mg/j par jour de façon cyclique.
Les événements CV ont été réduits par 2, et ce de façon significative après 10 ans d'observation. Le suivi ultérieur de cette cohorte en ouvert a permis d'observer le maintien de ce bénéfice après 16 années de traitement.
Il n'y a malheureusement aucune étude pertinente qui nous permette d'affirmer (même si nous pouvons le penser) qu'après 20 ans de traitement l'effet bénéfique CV est maintenu.

2. Peut-on traiter en présence de facteurs de risque ?
Sherwood (2007) a mené une étude randomisée en double aveugle sur 100 femmes en post ménopause, âgées de 50 à 80 ans. Il s'est intéressé à la vasodilatation flux-dépendante de l'artère brachiale, 18 heures après la mise en place d'un dispositif transdermique à l'E2 50 µg/j vs placebo.
Le traitement hormonal s'accompagne de surcroît de dilatation de l'artère brachiale lorsqu'il est administré dans la tranche 50-59 ans, et ce quels que soient les facteurs de risque observés dans cette tranche d'âge.
Cette étude renforce encore l'idée de la nécessité d'un traitement dans la fenêtre d'intervention. L'âge, la durée du déficit estrogénique, et non la présence de facteurs de risque CV, sont les premiers déterminants d'un effet bénéfique du traitement hormonal.
Cette idée d'un effet bénéfique du traitement, même en présence de facteurs de risque, est encore renforcée par une étude ancillaire de la WHI (3) qui s'est intéressée à l'interaction ECE et calcifications coronaires (CAC).
Cette étude a porté sur 1 064 femmes âgées de 50 à 59 ans et traitées 7,4 ans après randomisation, l'évaluation des CAC ayant été effectuée 1,3 ans après l'étude.
Chez les patientes traitées, les CAC sont diminuées du tiers, le RR est même à 0,41 (très significatif), chez celles qui ont pris au moins 80 % du traitement prescrit. Ce qui est remarquable, c'est que ce résultat favorable en terme de réduction des calcifications coronaires, et donc de réduction d'événements coronariens à venir, est indépendant des facteurs de risque, qu'il s'agisse de l'histoire familiale, du diabète, du tabagisme, de l'hypertension ou de l'obésité.

3. La découverte d'une lésion athéromateuse avancée ou l'apparition d'un infarctus du myocarde sous THS, doit-il faire interrompre celui-ci ?
Marfella (2008) s'est intéressé à la composition des plaques athéromateuses carotidiennes de 52 femmes opérées d'une sténose sévère et asymptomatique. Ces femmes étaient âgées en moyenne de 60 ans et 20 d'entre elles étaient sous THS au moment de l'intervention. Chez celles qui étaient sous traitement, on a observé une diminution très significative de TNFalpha, MMP9 et NFkB. Cette diminution des cytokines inflammatoires est en faveur d'une stabilité de la plaque, et tout se passe comme si l'apparition d'une plaque sous traitement rendait celle-ci moins vulnérable. La logique, lors de la découverte d'une plaque carotidienne serrée, est d'interrompre le traitement hormonal. Il n'est pas sûr que ce réflexe soit forcément judicieux, le risque étant, avec l'arrêt du traitement, d'augmenter le contenu en cytokines inflammatoires des plaques athéromateuses ce qui pourrait les fragiliser et favoriser leur rupture…

Une cohorte rétrospective danoise a analysé le devenir de 44 099 femmes qui ont eu un IM ; 3 322 d'entre elles, ayant survécu un mois après l'IM, prenaient aussi un THM lors de l'accident vasculaire.
Pour celles qui ont poursuivi le THM une année après l'accident, le risque de récidive est légèrement diminué et le risque de mortalité CV n'est pas augmenté comparativement à celles ayant arrêté le traitement immédiatement.
Pour celles qui ont interrompu leur traitement estrogénique dans les 3 premiers mois après l'infarctus, le risque de mortalité CV est 6 fois plus important comparativement à celles qui ont poursuivi le traitement.
Ici aussi, la question de la perte de la protection anti-inflammatoire secondaire à l'arrêt des estrogènes, mérite d'être posée.
Quoi qu'il en soit, il est possible de rassurer les femmes qui, en raison de la persistance de leurs symptômes, souhaiteraient poursuivre un tel traitement, elles peuvent le faire sans trop de risques…

4. Syndrome métabolique : voie orale ou transdermique ?
La survenue de la ménopause, et de la carence estrogénique concomitante, s'accompagne chez la femme de l'apparition progressive d'un véritable syndrome métabolique. Le poids, la circonférence abdominale, la glycémie, les triglycérides, le LDL cholestérol, la tension artérielle ont tendance à se détériorer avec l'apparition de la ménopause. L'étude de Poehlman (1995) est une étude longitudinale contrôlée de 35 femmes évaluées en pré-ménopause, âgées de 44 à 48 ans, et suivies 6 ans. Lorsque ces femmes perdent le bénéfice de leurs ovaires, la masse maigre diminue, la masse grasse, le RTH et l'insulinémie augmentnte.

Dans les grandes études randomisées (HERS et WHI), le traitement hormonal s'accompagne d'une diminution du risque de diabète. En matière d'équilibre insuline-glucose, la voie transdermique pourrait avoir un avantage déterminant. Elle diminue l'insulinorésistance, au contraire de la voie orale, comme l'a montré l'étude KEEPS (Harman, 2012).
Cette étude randomisée en double aveugle, chez les patientes en bonne santé en début de ménopause, a été conçue aux USA pour répondre aux critiques attenants à la WHI. Elle compare les effets sur 3 ans d'un patch le transdermique 50µg/j et d'un ECE 0.45mg/j.
Ce résultat favorable concernant la voie transdermique va dans le sens de la cohorte française E3N. L'association, dans cette étude, la plus performante pour prévenir un risque de diabète (-33 %) est la combinaison E2 cutanée + progestérone micronisée.

O'Sullivan (1998), dans une étude randomisée en cross-over de 18 femmes traitées dans la fenêtre d'intervention, a comparé la prise de poids suivant la voie d'administration des estrogènes. Concernant le poids global, les 2 traitements sont à égalité, mais l'ECE s'accompagne d'une augmentation de la masse grasse et d'une diminution de la masse maigre, au contraire de l'E2 transdermique avec lequel on observe une augmentation de la masse maigre sans variation de la masse grasse. Les cytokines inflammatoires, et notamment la MMP-9, sont particulièrement impliquées dans la rupture de plaque. Lewandowski (2006) a montré que la voie transdermique ne s'accompagnait d'aucune augmentation de la MMP-9 par rapport à un groupe contrôle, au contraire de la voie orale.

Ces bonnes dispositions de la voie transdermique pourraient-elles permettre de traiter des patientes ayant un véritable syndrome métabolique (SM) ?
Traiter une patiente très obèse, hypertendue et diabétique ne va pas forcément de soi. L'étude pilote de Lobo (2008) nous montre que dans cette situation, la voie transdermique pourrait être favorable. Cette étude prospective randomisée s'adresse à des femmes symptomatiques, d'âge moyen 54 ans, avec un SM recevant soit de l'E2 oral, 1 mg/j, soit de l'E2 transdermique, 50 µg/j sur 3 mois.
L'insuline de base et l'insulino-résistance sont significativement plus élevées avec la voie orale qu'avec la voie trandermique. La leptine (pro-inflammatoire et pro-athérogène) est plus élevée avec la voie orale et l'adiponectine (anti-inflammatoire) est significativement majorée avec la voie transdermique.
En présence d'un SM, il faut donc préférer la voie transdermique.

5. Le risque thrombotique et le risque d'AVC
La méta-analyse d'Olié (2010), concernant le premier accident thromboembolique veineux a montré un risque doublé avec la voie orale par rapport à la voix transdermique. Concernant les accidents récurrents, ce même auteur trouve un risque x 6.7, alors qu'il n'est toujours pas différent de 1 avec la voie transdermique.
Après un accident thromboembolique et à distance de celui-ci, un traitement hormonal est possible mais avec la seule voie transdermique.

La problématique des AVC est très différente de celle de l'IM. Ce dernier est tributaire de la plaque d'athérome et de son évolution, alors que les artères cérébrales sont davantage concernées par la thrombose et l'inflammation. Ceci explique que dans les études épidémiologiques américaines réalisées avec un traitement oral, il n'y a pas de diminution du risque d'AVC même lorsque le traitement est initié dans la fenêtre d'intervention. Cette même différence est retrouvée dans la WHI, où aucune tendance vers une réduction de ce risque n'est observée dans la tranche 50-59 ans, au contraire du risque coronaire.
La grosse étude de Renoux (2010) a concerné 15 710 femmes entre 50 et 79 ans, sans antécédent vasculaire cérébral, ayant présenté un AVC. Avec des posologies standard ou modérées, la voie orale s'accompagne d'un risque significativement majoré [RR=1,25 (1,12-1,40)], au contraire de la voie transdermique où est observée une tendance à la diminution du risque [RR=0,81(0,62-1,05)]. Cette différence apparaît logique compte tenu de la neutralité de la voie transdermique vis-à-vis de la coagulation et de l'inflammation.

6. La prévention secondaire
Il est admis que les estrogènes ne sont pas efficaces en prévention secondaire. La WELL-HART Study (2003) est une étude randomisée en double aveugle versus placebo concernant 226 femmes d'âge moyen 63 ans, ménopausées depuis 18 ans, avec au moins une lésion coronaire.
Après 3 ans, une nouvelle évaluation des sténoses coronaires a été faite par angiographie quantitative ; la progression athéromateuse avec un estrogène seul (E2 1mg/j) ou un estro-progestatif (E2 1mg/j + MPA 5mg 12j/mois) n'était pas différente de celle observée avec le placebo.

Une seule étude de prévention cardio-vasculaire secondaire concerne la voie transdermique. Clarke (2002) a conduit une étude prospective randomisée chez 134 femmes ménopausées versus 121 contrôles, âge moyen 66 ans, avec une cardiopathie ischémique prouvée à l'angiographie.
Le traitement était un patch E2 80 µg/j + un progestatif cyclique. L'étude a été arrêtée après 4 ans, les événements CV étant supérieurs dans le groupe traité. On peut regretter la trop forte dose administrée. Le résultat aurait-il été le même avec un patch 25 µg/j ?

En conclusion, 2 idées force se dégagent :
- Il n'y a pas d'indication du THM en prévention cardio-vasculaire;
- Le THM doit être initié dans la fenêtre d'intervention.

Le THM débuté, quelle est sa durée maximum ? Que faire en cas de découverte d'une plaque d'athérome ? Peut-on poursuivre le traitement en cas d'apparition d'un infarctus du myocarde ?

Quels sont les facteurs de risque qui contre-indiquent la voie orale ? Sans doute un syndrome métabolique avéré, un risque de thrombose et d'AVC.

La voie transdermique est-elle toujours formellement contre-indiquée en prévention secondaire et au-delà de la fenêtre d'intervention ?

Pour répondre à toutes ces questions, nous avons un besoin urgent de facteurs prédictifs individuels : cytokines, facteurs de coagulation, réactivité endothéliale, tonométrie, épigénétique, imagerie…
Tout ceci ne peut se faire sans une collaboration étroite avec les cardiologues.

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