Le GEMVI dans les congrès

Cancers, Ménopause et THM

Session du 23 novembre 2012

Prévention primaire du cancer du sein
Professeur Anne Gompel (Paris)

La prévention primaire comporte toutes les interventions pouvant diminuer le risque de cancer avant la maladie.
Ces interventions peuvent être chimiques, chirurgicales ou bien d'éducation et de comportement.

La prévention primaire chimique fait appel aux SERMs (ou antiestrogènes) ou bien aux inhibiteurs d'aromatase :
- Une méta-analyse récente ayant porté sur 9 études de prévention a analysé les effets de 4 SERMs (tamoxifène, raloxifène, lasofoxifène et arzoxifène) sur la réduction du risque de cancer du sein.
Le bénéfice sur l'incidence est une réduction du HR : 0,62 (95% CI 0,56–0,69). En revanche il n'a pas été observé de bénéfice en termes de mortalité liée au cancer du sein ou globale. Les accidents thromboemboliques sont un des effets secondaires les plus importants, avec un odd ratio de 1,73, (95% CI 1,47-2,05). A l'inverse il existe une diminution des fractures vertébrales, mais pas des autres fractures ostéoporotiques (sans doute liée à la courte durée de suivi des études et l'âge des patientes incluses).
Un des produits les plus efficaces sur la prévention et les fractures est le lasofoxifène mais dont le développement a été arrêté.
- Les inhibiteurs d'aromatase sont l'objet de plusieurs essais en cours. Un seul a été publié, le MAP.3, essai avec l'exemestane versus placebo chez des femmes à haut risque a montré une efficacité dans la prévention des cancers du sein.
La tolérance à long terme n'est pas connue mais la balance bénéfice risque pourrait être discutable.

Une prévention primaire par SERMs topique est très séduisante car n'exposant à priori à pas ou peu d'effets secondaires. Elle n'est pas développée pour l'instant.

La chirurgie prophylactique fait appel à l'ablation des glandes mammaires chez des femmes à très haut risque. Elle est très efficace mais associé à une attitude radicale qui ne peut être étendue à toutes les femmes à risque.

La modification des habitudes de comportement permettant d'agir sur les facteurs de risque modifiables comme l'obésité, la sédentarité, l'ingestion d'alcool.
Un modèle récent propose que l'obésité puisse rendre compte de 4,4 % à 9,2 % et 3,1 % à 8,4 % du nombre total de décès par cancer du sein chez les femmes blanches et les noires respectivement aux Etats-Unis.
L'exercice diminue le risque de cancer du sein même chez les utilisatrices de THM. Le World Cancer Search Found et l'Institut Américain pour la Recherche sur le Cancer ont publié des recommandations sur les régimes, l'activité physique et le contrôle du poids pour la prévention du cancer. L'application des recommandations du WCRF et AICR a été évaluée dans l'étude EPIC. Un système de score a été appliqué avec une fourchette de 0 à 7 pour les femmes où les scores les plus élevés indiquent une concordance élevée avec les recommandations.
La réduction des risques chez les participants ayant des catégories les plus élevées de scores comparées à la première catégorie était de 16 % pour le cancer du sein.

Enfin, metformine, vitamine D, rétinoïques, statines, anti Cox-2, thé vert, resveratrol sont des pistes potentielles mais qui n'ont pas fait la preuve de leur efficacité.

Le type de populations auxquelles la prévention primaire s'adresse peut sans doute orienter le choix entre les différentes options :
- populations à très haut risque ou survenue d'effets secondaires non négligeables où les mastectomies avec leurs conséquences sur l'image corporelle est sans doute acceptable pour un certain nombre de femmes,
- populations à risque moyen ou modéré où la prévention mise en œuvre doit être aussi dépourvue d'effets secondaires que possible.

Enfin en France actuellement, seule la mastectomie prophylactique est proposée aux femmes issues de familles à très haut risque ou porteuses de mutations BRCA compte tenu des effets secondaires potentiels de la prévention chimique.

Vous pouvez accéder au diaporama du Professeur Anne Gompel en cliquant sur le lien : Diaporama


Le THM a-t-il un impact sur le cancer du colon ?
Docteur Marie-Christine Boutron-Ruault (Villejuif)

Le cancer colorectal est la seconde cause de mortalité par cancer chez les femmes françaises.
Le rôle potentiellement protecteur des stéroïdes ovariens a été suggéré sur des arguments épidémiologiques, notamment une plus grande fréquence de ce cancer chez l'homme que chez la femme, surtout en ce qui concerne les tumeurs distales.
L'association entre prise de traitement hormonal de la ménopause (THM) et risque de cancer colorectal (CCR) a été largement étudiée, mais dans des populations où le type de THM prescrit diffère de ceux prescrits en France.

Plusieurs méta-analyses et des essais randomisés ont décrit une réduction de risque de cancer colorectal de 10 à 30% après prise de THM (1-5). Les résultats sont moins homogènes en ce qui concerne les modalités thérapeutiques utilisées.
Dans l'étude randomisée WHI, les femmes sous association œstrogènes conjugués équins + médroxyprogestérone avaient un risque significativement plus faible de CCR que celles sous placebo, cet effet cessant après l'arrêt du traitement, tandis qu'il n'existait pas d'association entre prise de THM et risque de CCR dans l'étude de cohorte WHI (partie non randomisée de l'étude) (6-7).
Deux méta-analyses retiennent une diminution de risque de CCR associée à la prise de THM que ce soit estrogènes seuls ou combinés avec un progestatif (2-3).
L'utilisation d'un THM a également été associée à une diminution de risque d'adénome colorectal, dans la majorité des études de la littérature (8). Dans l'étude E3N, la prise de THM n'était pas associée au risque d'adénome colorectal (risque relatif RR = 1,13; IC 95% = 0,99-1,29), ni de cancer (RR = 0,86; 0,71-1,04) (9). L'utilisation d'estrogènes seuls était associée positivement au risque d'adénome et négativement à celui de cancer (RR = 1,22 (1,05-1,41) et RR = 0,72 (0,56-0,94) respectivement), et ce de façon encore plus marquée au niveau du côlon gauche. L'association inverse avec le risque de cancer n'était observée que chez les femmes aux antécédents de coloscopie.

Ces données suggèrent qu'en France, les THM utilisés sont globalement peu associés au risque de CCR. L'association entre prise d'estrogènes seuls et risque de tumeur colorectale en sens opposé pour les adénomes et les cancers pour le même site (côlon distal) suggère la participation au moins en partie d'un biais de dépistage.
Dans les conditions actuelles délicates d'estimation de la balance bénéfice-risque des THM, il semble qu'en France, l'association inverse modeste entre prise de THM et risque de cancer colorectal, restreinte aux œstrogènes seuls, et avec une hypothèse forte du rôle du dépistage, ne permette pas de considérer la prévention du cancer colorectal comme un argument en faveur de l'utilisation des THM.

Références :
1. Nanda K, Bastian LA, Hasselblad V, et al. Hormone replacement therapy and the risk of colorectal cancer: a meta-analysis. Obstet Gynecol. 1999;93(5 Pt 2):880-888.
2. Grodstein F, Newcomb PA, Stampfer MJ. Postmenopausal hormone therapy and the risk of colorectal cancer: a review and meta-analysis. Am J Med. 1999;106(5):574-582.
3. Hebert-Croteau N. A meta-analysis of hormone replacement therapy and colon cancer in women. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 1998;7(8):653-659.
4. Chlebowski RT, Wactawski-Wende J, Ritenbaugh C, et al. Estrogen plus progestin and colorectal cancer in postmenopausal women. N Engl J Med. 2004;350(10):991-1004.
5. Hulley S, Furberg C, Barrett-Connor E, et al. Noncardiovascular disease outcomes during 6.8 years of hormone therapy: Heart and Estrogen/progestin Replacement Study follow-up (HERS II). JAMA. 2002;288(1):58-66.
6. Heiss G, Wallace R, Anderson GL, et al. Health risks and benefits 3 years after stopping randomized treatment with estrogen and progestin. JAMA. 2008;299(9):1036-1045.
7. Manson JE, Chlebowski RT, Stefanick ML, Aragaki AK, Rossouw JE, Prentice RL, et al. Menopausal hormone therapy and health outcomes during the intervention and extended poststopping phases of the Women's Health Initiative randomized trials. JAMA. 2013; 310(13):1353-68.
8. Purdue MP, Mink PJ, Hartge P, et al. Hormone replacement therapy, reproductive history, and colorectal adenomas: data from the Prostate, Lung, Colorectal and Ovarian (PLCO) Cancer Screening Trial (United States). Cancer Causes Control. 2005;16(8):965-973.
9. Morois S, Fournier A, Clavel-Chapelon F, Mesrine S, Boutron-Ruault MC. Menopausal hormone therapy and risks of colorectal adenomas and cancers in the French E3N prospective cohort: true associations or bias? Eur J Epidemiol. 2012 Jun;27(6):439-52.


Vous pouvez accéder au diaporama du Docteur Marie-Christine Boutron-Ruault en cliquant sur le lien : Diaporama


Cancer de l'ovaire et THM
Professeur Patrice Lopès (Nantes)
Le nombre de publications comportant les mots clés « THM et cancers » dans Pubmed a chuté de 140 à 60 publications par an de 2002 à 2012.
Le cancer du sein reste la préoccupation essentielle des médecins et des femmes dans l'évaluation des risques du THM, et de nombreux travaux ont permis durant les 10 dernières années de mieux évaluer ce risque en fonction de la fenêtre d'intervention, des molécules et des schémas thérapeutiques.

Qu'en est-il des autres cancers gynécologiques ? Le cancer de l'ovaire est une préoccupation car on connait son mauvais pronostic, on sait que la majorité des cancers ovariens sont porteurs de récepteurs estrogéniques et les hypothèses de cancérogénèse sont diverses.
En 2010, nous avions déjà évoqué une possible influence du THM sur l'incidence des cancers ovariens (1).
- Quels sont depuis cette publication les éléments nouveaux qui sont susceptibles de modifier l'information que l'on donne aux patientes concernant ce risque ?
- Y-a-t-il eu des progrès dans la compréhension de la cancérogénèse ovarienne ?
- Les études épidémiologiques permettent-elles de dire clairement si le risque est établi, quel est le niveau de ce risque, et la responsabilité du THM ?
- La durée du THM, les molécules et les schémas jouent-ils un rôle ?

La recherche Pubmed de l'association « HRT and ovarian cancer » permet de trouver 185 publications dont 30 depuis 2010. Nous fonderons nos recherches sur ces données de la bibliographie.

Dans la publication princeps de la WHI en 2002, il n'a pas été retrouvé d'augmentation significative du risque de cancer de l'ovaire dans le groupe traité (2).
Dans la publication récente de la WHI interventionnelle (3), le nombre de cancers de l'ovaire est chiffré à 24/8 506 dans le groupe CEE+MPA vs 16/8 102 dans le groupe placebo soit un HR=1,41 (95% IC 0,75-2,66). Pour les résultats de l'étude post-interventionnelle, 53 cancers de l'ovaire sont notés pour l'association CEE+MPA vs 41 dans le groupe placebo soit un HR=1,24 (0,83-1,87). La différence n'est toujours pas significative (3).

L'âge, les mutations des gènes BRCA1 et BRCA2, les antécédents familiaux de cancer de l'ovaire, la nulliparité, l'infertilité sans succès et après l'induction de l'ovulation par plus de 12 cycles de citrate de clomiphène et l'exposition au talc sont des facteurs de risque de cancer de l'ovaire.
Par contre, la grossesse, la stérilisation tubaire, l'hystérectomie diminuent le risque. La contraception orale estro-progestative (COP) protège contre le cancer de l'ovaire dès la prise de 6 mois de la pilule OP. Béral (4) a montré que la COP prévenait 4 cancers de l'ovaire et 2 décès pour 10 000 AF de moins de 75 ans. Ces travaux soulignent un rôle probablement plus important des traumatismes de la corticale ovarienne que des hormones elles-mêmes.

L'origine des cancers de l'ovaire (qui contiennent pour une majorité d'entre eux des récepteurs estrogéniques) peut être liée :
• Au nombre d'ovulations cumulées. C'est l'hypothèse de Fathalla (5) évoquée il y a plus de 40 ans.
• A l'influence des gonadotrophines hypophysaires et des estrogènes
• A l'envahissement de la corticale ovarienne par les cellules tubaires dysplasiques (STIC : Serous tubal intra-epithelial carcinoma). C'est l'hypothèse de Kurman et Shih (6) qui permet de proposer une prévention fondée sur la salpingectomie bilatérale, devra être confirmée par les études randomisées en cours.
• Au développement de cellules souches présentent dans la fossette ovarienne (7)

Devant la complexité de la cancérogénèse ovarienne, il faut se tourner vers les études épidémiologiques pour savoir si le THM peut augmenter le risque de cancer de l'ovaire et savoir si après une castration chirurgicale pour cancer de l'ovaire, un THM peut être prescrit.

1 - Les études :

La méta-analyse de Zhou (8) en 2008 a intégré 8 études de cohortes (4 715 cas pour 1 555 374 participants) et 19 études cas-témoins (8 240 cas et 20 996 controles). Le RR est estimé à 1,24 (1,15-1,34) pour les études de cohorte et de 1,19 (1,02-1,40) pour les études cas-témoins.
Trabert (9) a récemment souligné que les estrogènes donnés plus de 10 ans augmentaient le risque relatif à 2.15 (1.30–3.57). Pour l'association estro-progestative, le RR est de 1.68 (1.13–2.49). Pour Tsilidis dans l'étude EPIC (10), le risque serait accru de 63% de cancer de l'ovaire en cas de THM en cours par oestrogènes seuls, mais non significatif pour l'association oestroprogestative. Les méta-analyses sont en faveur d'une légère augmentation du risque lié aux estrogènes ou au THM séquentiel de plus de 10 ans. Le risque absolu lié au THM serait de 0,12/1000 soit selon Morch, soit 1 cancer de l'ovaire supplémentaire pour 8 300 femmes traitées (11)

2 - Faut-il modifier la prescription du THM par crainte des cancers ?

Compte tenu de ces données, le risque de cancer de l'ovaire apparaît très faible et ne remet pas en cause l'intérêt des THM compte tenu des bénéfices en intégrant la notion de fenêtre d'intervention, l'administration des estrogènes par voie per-cutanée et l'association à la progestérone ou à la rétrogestérone.
Rappelons cependant que le type de molécule n'a pas fait l'objet d'analyse spécifique sur le risque de cancer ovarien. Le médecin doit cependant intégrer ces données pour l'information des patientes souhaitant bénéficier de THM (estrogénique surtout) prolongé plus de 10 ans.

Après chirurgie pour cancer de l'ovaire, l'administration d'un THM doit se discuter en réunion pluri-disciplinaire pour le suivi des femmes opérées d'un cancer de l'ovaire de bon pronostic et cela concerne particulièrement les tumeurs borderline chez les femmes de moins de 50 ans qui ont du être ovariectomisées.

En conclusion, les risques de cancer générés par le THM sont maintenant mieux connus et sont faibles en risque absolu. Ces risques doivent être intégrés avant la prescription d'un THM et le gynécologue devra toujours privilégier dans l'intérêt de la patiente l'analyse de la balance bénéfices risques.

Références :
1. Lopes P-THM et cancers in Mises à Jour en gynécologie Médicale. CNGOF. Pub par F Puech, E J Darai, D Luton, Diffusion Vigot - Paris, 2010; 559-593
2. RossouwJE,AndersonGL,PrenticeRL,et al; Writing Group for the Women's Health Initiative Investigators. Risks and benefits of estrogen plus progestin in healthy postmenopausal women: principal results from the Women's Health Initiative randomized controlled trial. JAMA. 2002;288(3):321-333.
3. Manson JE, DrPH; Chlebowski RT and al : ,Menopausal Hormone Therapy and Health Outcomes During the Intervention and Extended Poststopping Phases of the Women's Health Initiative Randomized Trials. JAMA. 2013;310(13):1353-1368. doi:10.1001/jama.2013.27804
4. Beral V, Doll R, Hermon C, Peto R, Reeves G (collaborative group on Epidemiological studies of ovarian cancer). Ovarian cancer and oral contraceptives: collaborative reanalysis of data from 45 epidemiological studies including 23257 women with ovarian cancer and 87303 controls. Lancet 2008; 371:303-314
5. Fathalla MF. Incessant ovulation- a factor in ovarian neoplasia ? Lancet 1971 ; 2 (7716) : 163
6. Kurman RJ et Shih Ie : the origin and pathogenesis of epithelial Ovarian Cancer- a proposed unifying theory. Am J Surg Pathol 2010; 34:433-443
7. Flesken-Nikitin A et al ; ovarian surface epithelium at the junction area contains a cancer-prone stem cell niche. Nature 2013 ; 495 : 241-5
8. Zhou B, Sun Q, Cong R, et al. Hormone replacement therapy and ovaian cancer risk : a meta-analysis. Gynecol Oncol 2008 ; 108 (3) :641-51
9. Trabert B et al. Ovarian cancer and menopausal hormone therapy in the NIH-AARP diet and health study. Br J Cancer 2012;107(7):1181-7. doi: 10.1038/bjc.2012.397. Epub 2012
10. Tsilidis KK, et al. Menopausal hormone therapy and risk of ovarian cancer in the European prospective investigation into cancer and nutrition.Cancer Causes Control. 2011;22(8):1075-84.
11. Morch LS et al, Hormone therapy and ovarian cancers : JAMA 2009 ; 302(3) 298-305

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