Le GEMVI dans les congrès

L'insulino-résistance

Session du 23 novembre 2013

Physiopathologie de l'insulino-résistance
Professeur Pierre Gourdy (Toulouse)

La ménopause marque un tournant significatif vis-à-vis du risque de développer une insulinorésistance et/ou un diabète de type 2, en particulier car elle amplifie l'exposition à divers facteurs de risque dont l'accumulation de tissu adipeux viscéral.
L'influence du traitement hormonal de la ménopause (THM) sur la sensibilité à l'insuline et plus globalement, sur l'homéostasie glucidique est donc une préoccupation ancienne, mais il aura fallu attendre les résultats des grands essais d'intervention pour affirmer les bénéfices associés à cette substitution hormonale.

Le traitement hormonal de la ménopause réduit l'incidence du diabète de type 2.
Dans les études WHI (Women's Health Initiative) et HERS (Heart and Estrogen/progestin Replacement Study), l'administration orale d'œstrogènes équins couplés à de l'acétate de médroxyprogestérone à des femmes ménopausées a réduit de 21% à 35% l'incidence du diabète au cours du suivi, par comparaison à un placebo (1-3).
Cet effet protecteur du THM a été confirmé par les données de suivi de larges cohortes européennes, en particulier dans le cadre de l'étude française E3N (Etude Epidémiologique de Femmes de la Mutualité Générale de l'Education Nationale). L'analyse de cette cohorte française révèle en effet une réduction significative du nombre de cas incidents de diabète chez les femmes ayant bénéficié d'un THM (RR= 0,82 ; IC 95% : 0,72-0,93). Cet effet favorable semble plus marqué lors de l'administration des œstrogènes par voie orale par comparaison à la voie transdermique, mais s'avère cependant significatif pour les deux modes d'administration (4).

Maintien de l'homéostasie glucidique : rôle déterminant des œstrogènes.
L'implication spécifique des œstrogènes et de leur voie de signalisation dans la régulation de l'action de l'insuline et du métabolisme glucidique a pu être affirmée à l'occasion d'observations exceptionnelles de sujets présentant des mutations inactivatrices du gène de l'aromatase, enzyme clef de la voie de synthèse des œstrogènes, ou du récepteur des œstrogènes alpha (REalpha).
Ces anomalies conduisent en effet au développement prématuré d'un surpoids androïde et de stigmates francs d'insulinorésistance dont une intolérance au glucose.
De façon concordante, l'invalidation du gène de l'aromatase ou du REalpha chez la souris aboutit à un phénotype dysmétabolique identique. De plus, l'utilisation de modèles animaux a confirmé le potentiel thérapeutique de l'activation de la voie des œstrogènes. Ainsi, chez des souris soumises à un régime hyperlipidique, nous avons montré que l'administration d'œstradiol prévient la prise de poids et le développement des dépôts adipeux, et exerce un effet protecteur très significatif vis-à-vis de la survenue de l'insulinorésistance et de l'intolérance au glucose classiquement induites par ce type de stress nutritionnel (5).

Une action bénéfique sur les différents acteurs tissulaires de la sensibilité à l'insuline.
Plusieurs travaux ont suggéré que les femmes en période d'activité génitale présentaient une meilleure sensibilité à l'action de l'insuline que les hommes d'âge comparable.
Comme évoqué ci-dessus, l'installation de la ménopause favorise la constitution d'un surpoids avec répartition androïde de la masse grasse et la survenue progressive d'une insulinorésistance pouvant conduire au diabète de type 2 (6). De nombreuses études se sont attachées à apprécier l'influence du THM sur la sensibilité à l'insuline, générant des données parfois discordantes en fonction du mode de quantification de la sensibilité à l'insuline, et surtout du type de molécules administrées (progestatifs en particulier).
L'étude WHI apporte, là encore, son lot d'enseignements avec une diminution significative de l'insulinémie à jeun et de l'indice HOMA (Homeostasis Model Assessment) dès les premiers mois de traitement hormonal (2,3).

Toujours d'après l'étude WHI, l'effet protecteur du THM vis-à-vis de la survenue du diabète de type 2 ne peut s'expliquer de façon exclusive par la prévention de la prise pondérale et de l'accumulation de masse grasse.
En effet, l'incidence du diabète a été également significativement réduite par le traitement chez les femmes dont l'indice de masse corporelle et le tour de taille sont demeurés stables au cours du suivi.
Le bénéfice conféré par les œstrogènes en terme de sensibilité à l'insuline pourrait donc combiner des effets indirects par prévention de la prise de poids et de l'accumulation de tissu adipeux à prédominance abdominale, et des effets direct sur la cascade de signalisation du récepteur de l'insuline au sein des tissus cibles (muscle squelettique, foie, adipocyte).
Ainsi, en présence d'œstradiol, des expériences réalisées in vitro et in vivo chez l'animal ont objectivé une amplification de la phosphorylation de molécules clefs de la voie de l'insuline au niveau du tissu adipeux et du muscle squelettique (IRS1 et AMPk en particulier). D'autre part, nos travaux récents suggèrent un effet modulateur des œstrogènes sur la réponse inflammatoire induite par un régime obésitogène au sein du tissu adipeux. L'expression du REalpha par les macrophages semble en particulier cruciale pour éviter l'installation de l'obésité et de l'insulinorésistance. Enfin, toujours chez le rongeur, l'activation du REalpha au niveau de certaines régions du système nerveux central contribue aux effets métaboliques favorables des œstrogènes en modulant la prise alimentaire et surtout la dépense énergétique.

Quelles perspectives en pratique clinique ?
En synthèse, les œstrogènes exercent des effets métaboliques globalement bénéfiques et la prescription d'un traitement hormonal permet probablement de réduire le risque de développer un tableau d'insulinorésistance chez la femme ménopausée.
Cependant, si ce bénéfice métabolique doit probablement être pris en compte, il n'occulte pas les effets indésirables potentiels des différentes combinaisons hormonales, et donc la nécessité d'une décision individualisée et d'une réévaluation annuelle de la balance bénéfice/risque.

De façon plus générale, la voie des œstrogènes représente sans aucun doute une nouvelle cible pour le développement de stratégies thérapeutiques innovantes pour la prévention et/ou le traitement du diabète. Cette démarche passe cependant par une meilleure compréhension des mécanismes impliqués et par l'identification de modulateurs sélectifs du REalpha conservant les effets métaboliques et vasculaires bénéfiques des œstrogènes, mais dénués d'effets délétères, en particulier carcinologiques. Dans cette perspective, notre équipe a très récemment montré que, comme pour la prévention de l'ostéoporose et de l'athérosclérose, une activation du REalpha évitant la mise en jeu de sa fonction transactivatrice AF1 exerce un effet protecteur sur la composition corporelle et la sensibilité à l'insuline, sans effet prolifératif sur la cible utérine (7,8)

Références:
1. Kanaya AM et al. Glycemic effects of postmenopausal hormone therapy: the Heart and Estrogen/progestin Replacement Study. A randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Ann Intern Med 2003; 138:1-9
2. Margolis KL et al. Effect of oestrogen plus progestin on the incidence of diabetes in postmenopausal women: results from the Women's Health Initiative Hormone Trial. Diabetologia 2004; 47:1175-87
3. Bonds DE et al.. The effect of conjugated equine oestrogen on diabetes incidence: the
Women's Health Initiative randomised trial. Diabetologia 2006; 49(3): 459-468.
4. Lauzon-Guillain B et al. Menopausal hormone therapy and new-onset diabetes in the French Etude Epidemiologique de Femmes de la Mutuelle Générale de l'Education nationale (E3N) cohort. Diabetologia 2009; 52: 2092-100
5. Riant E et al. Estrogens protect against high-fat diet-induced insulin resistance and glucose intolerance in mice." Endocrinology 2009; 150(5): 2109-2117.
6. Wedisinghe L et al. Diabetes and the menopause. Maturitas 2009; 63(3):200-3.
7. Handgraaf S et al. Prevention of obesity and insulin resistance by estrogens requires ERα activation function-2 (ERαAF-2), whereas ERαAF-1 is dispensable. Diabetes. 2013 Jul 31.
8. Abot A et al. The AF-1 activation function of estrogen receptor α is necessary and sufficient for uterine epithelial cell proliferation in vivo. Endocrinology. 2013 Jun;154(6):2222-33.


Vous pouvez accéder au diaporama du Professeur Pierre Gourdy en cliquant sur le lien : Diaporama


Les conséquences de l'insulino-résistance sur les néoplasies et les pathologies cardio-vasculaires
Professeur Philippe Moulin (Lyon)

Le syndrome métabolique constitue un ensemble d'anomalies résultant d'une obésité androïde intriquée avec un état d'insulino résistance.
Il conduit à une majoration du risque de diabète et de complications cardiovasculaires ischémiques. En complément, un sur-risque de cancer et de mortalité par cancer émerge à la lecture de la littérature de ces 10 dernières années.
Comme cette affection est fréquente et que le risque relatif, certes faible, n'est pas neutre, le risque attribuable en population générale est important.
Les sites mis en cause chez la femme sont : l'endomètre (RR=1,61), le pancréas (RR=1.58), le sein (RR=1.56), le rectum (RR=1.52), le colon (RR=1.33), le foie (RR=1.42), l'ovaire (RR=1.26) et chez l'homme, le foie (RR=1.4), le colon (RR=1.25), la vessie (RR=1.1) et la prostate (RR=1.09).

Globalement les risques relatifs sont plus élevés chez la femme que chez l'homme, particulièrement pour les cancers de l'appareil génital. La mortalité par cancer est aussi accrue lors du syndrome métabolique (RR=1.62).
Le sur-risque est sensiblement indépendant des différentes définitions du syndrome métabolique (NCEP, OMS, ISF, etc.). Compte tenu de l'étroite intrication entre le syndrome métabolique et l'obésité-diabète, il reste très difficile de faire la part des choses puisque ces deux pathologies ont chacune, été également associées à un sur-risque de cancer.

Les mécanismes impliqués sont incomplètement élucidés. Il peut s'agir en fait, d'une relation non directement causale, le syndrome métabolique étant le marqueur d'une sédentarité, d'une alimentation excessivement grasse et d'un défaut d'apport de fibres.
Néanmoins le stress oxydatif élevé et l'état sub-inflammatoire chronique observés lors du syndrome métabolique pourraient en eux-mêmes constituer des facteurs synergiques. Le défaut d'adiponectine a également été proposé ainsi que la diminution de l'IGFBP3 qui accroitrait la biodisponibilité de l'IGF1 et l'accroissement de la leptinémie.

A ce stade, les études d'interventions portant sur le syndrome métabolique ont montré une réduction de l'incidence des diabètes mais leur puissances sont à ce jour insuffisantes pour établir un bénéfice sur l'incidence des cancers.

Références :
1. Esposito K et al. Metabolic syndrome and rsk of cancer. A systematic review and meta-analysis. Diabetes Care 2012; 35:2402–11.
2. Gallagher EJ. Epidemiology and molecular mechanisms tying obesity, diabetes, and the metabolic syndrome with cancer. Diabetes Care 2013; 36(S2):S233-S239


Le diaporama du Professeur Philippe Moulin n'est pas disponible


Prise en charge nutritionnelle de l'insulino-résistance
Docteur Marie Pigeyre (Lille)

La lutte contre l'insulinorésistance et la prévention de ses conséquences métaboliques vise à obtenir une perte de poids, en associant des mesures diététiques, un exercice physique régulier et si nécessaire, certaines médications.

Toute perte de poids, même modeste, à partir de 5 à 10% du poids initial, suffit à améliorer considérablement la sensibilité à l'insuline et les facteurs de risque cardio-vasculaire associés.
En pratique, il est préconiser de réduire les matières grasses, les sucres rapides, privilégier les glucides lents et surtout les poissons et viandes maigres, fibres alimentaires, légumes, fruits, tout en limitant la consommation d'alcool.

Le maintien de la masse musculaire active facilite l'obtention de la stabilité pondérale obtenue par la diététique. Le glucose est mieux transporté et les acides gras libres plus aisément consommés au niveau des fibres musculaires pendant et après l'effort. L'insulinorésistance et ses conséquences sont ainsi bien améliorés par un exercice pratiqué durant au moins 30 minutes 3 à 5 fois par semaine.

Aucune médication n'a l'Autorisation de Mise sur le Marché (AMM) dans le traitement de l'insulinorésistance.
Cependant, la metformine, dans des essais cliniques randomisés contre placebo, a induit une diminution de l'insulinémie et de la glycémie. Son efficacité sur la pression artérielle, les triglycérides et les facteurs d'athérogénèse semblent cependant retrouvés moins constamment.
L'orlistat induit une perte de poids, et de façon similaire à la metformine, une réduction de l'insulinorésistance chez les femmes obèses. Par comparaison au placebo, metformine et orlistat réduisent l'index de masse corporelle de 9%. La baisse de l'insulinorésistance atteint de 32 à 40% avec ces prescriptions.
La leptine est apparue décevante dans les essais thérapeutiques de l'obésité en dehors des rares déficits de cette hormone adipocytaire, bien qu'elle entraîne une baisse du contenu en lipides de certains tissus comme le foie.

Enfin, toute personne en état d'insulinorésistance doit bénéficier des mesures réduisant les autres facteurs de risque cardio-vasculaire tels que le tabac ou l'hypertension artérielle.

Vous pouvez accéder au diaporama du Docteur Marie Pigeyre en cliquant sur le lien : Diaporama


Pierre Gourdy (Toulouse), Philippe Moulin (Lyon), Marie Pigeyre (Lille)
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