Le GEMVI dans les congrès

Os, articulations et ménopause

Session du 22 novembre 2013

Hyperparathyroïdie et ostéoporose : quand y penser ?
Docteur Catherine Cormier (Paris)

Devant toute déminéralisation, compliquée ou non de fracture on recherche toujours une ostéopathie fragilisante autre que l'ostéoporose post-ménopausique.
L'hyperparathyroïdie primitive fréquente en post-ménopause (2% des femmes post-ménopausiques) incite en premier lieu à rechercher des arguments cliniques que sont une asthénie, une polyurie polydipsie, des nausées et l'existence de lithiase rénale éventuellement symptomatique avec des crises de coliques néphrétiques.
Comme pour toutes les autres ostéopathies fragilisantes, on y pensera d'autant plus que l'on constate une perte osseuse inexpliquée sous traitement hormonal substitutif par exemple ou l'apparition de cascade de fractures, alors que la prévention fracturaire parait optimale par traitement hormonal substitutif ou par traitements anti-ostéoporotiques ou bien qu'il s'agisse d'une femme en pré-ménopause sans aucun facteur de risque expliquant un risque de fractures.

En dehors de la clinique, le bilan biologique minimal à réaliser devant toute ostéopathie déminéralisante orientera vers le diagnostic d' hyperparathyroidie primitive devant plusieurs types d'anomalies isolées ou associées.

- S'il existe une hypercalcémie sur la calcémie corrigée par l'albuminémie on fera, si cela n'a pas déjà été fait le même jour que la calcémie, un dosage de parathormone qui sera donc toujours interprété couplé à un dosage de calcium.
L'hyperparathyroïdie primitive est caractérisée par une hypercalcémie associée à une PTH élevée ou normale haute inadaptée à l'hypercalcémie.

- L'existence d'une hypophosphatémie fera également suspecter l'hyperparathyroïdie primitive même si la calcémie n'est pas élevée. En effet, la principale cause de diminution de la phosphatémie est une fuite rénale de phosphore secondaire à une élévation de la parathormone qu'elle soit d'ailleurs primitive ou secondaire.

- En l'absence d'élévation de la calcémie ou de diminution de la phosphatémie, une élévation de la PTH pourra être le seul élément qui va faire penser à un dysfonctionnement parathyroïdien.
Lorsque la PTH est isolément augmentée sans hypercalcémie, le diagnostic le plus fréquent est une hyperparathyroïdie secondaire.
Les principales causes de cette hyperparathyroïdie secondaire sont l'insuffisance en vitamine D, l'insuffisance d'apport alimentaire en calcium, l'insuffisance rénale au mieux appréciée par la mesure de MDRD (dès que la clairance de créatinine par MDRD est inférieure à 60 ml/min, on peut constater une élévation de la PTH), les fuites rénales de calcium responsables d'une tendance hypocalcémique avec réponse parathyroïdienne sont dues à des tubulopathies, à des traitements diurétiques de l'anse, à la prise d' aliments susceptibles d'entraîner une fuite rénale de calcium (les régimes très salés évoqués par une hypernatriurèse supérieure à 150 mmol/j, les régimes riches en théine et caféine, classiquement plus d'1/2 litre de boisson riche en théine ou caféine sont susceptibles d'entraîner une fuite automatique de calcium).

En l'absence de cause d'hyperparathyroïdie secondaire et de traitements responsables d'élévation de la PTH (lithium, phosphore, bisphosphonate, denosumab) on évoquera le diagnostic d'hyperparathyroïdie primitive normocalcémique.
La fréquence de cette pathologie est probablement sous-évaluée. Ainsi, une publication récente (1) retrouve une fréquence non négligeable d'environ 3 % en population générale.
Ceci incite à la rechercher ce d'autant que l'on est face à une déminéralisation qui sera, du fait de sa présence, une indication à un traitement de ce dysfonctionnement parathyroïdien.
En effet il est maintenant conseiller (2) de traiter chirurgicalement une hyperparathyroidie primitive quand il existe une baisse du T-score <-2.5 à au moins un site rachis, fémur ou radius, site spécifiquement et préférentiellement atteint quand il y a un retentissement osseux de l'hyperparathyroidie.
On constate une récupération osseuse de la même ampleur que celle observée sous bisphosphonates et on a recemment montré que la récupération osseuse était comparable après parathyroidectomie dans les hyperparathyroidie primitives hypercalcémiques et normocalcémiques (3).

La pratique systématique d'un dosage de PTH dans un bilan d'ostéopathie fragilisante reste cependant débattue, beaucoup d'arguments incitent à le réaliser.
En particulier, outre le diagnostic d'hyperparathyroïdie primitive hypercalcémique ou normocalcémique, l'élévation de la PTH secondaire aux différentes étiologies est responsables d'une augmentation du risque fracturaire (4).
Il s'agit donc d'un facteur de risque supplémentaire sur lequel on peut agir aisément : corriger l'insuffisance en vitamine D, corriger les apports en calcium, utiliser des thiazidiques si fuite rénale de calcium.
L'élévation de la PTH par contre sous antirésorbeurs, n'est pas délétère mais reflet du monde d'action de ces molécules.

On ne pourra corriger une hyperparathyroidie secondaire que si on a dosé la parathormone permettant de mettre en évidence cette anomalie. En présence d'une masse osseuse basse, on dispose de séries montrant ainsi que la découverte d'une hyperparathyroïdie primitive hypercalcémique est observée dans 2 à 5 % des cas, celle d'une hyperparathyroïdie primitive normocalcémique dans 3 à 7 % des cas et une hyperparathyroïdie secondaire à une insuffisance en Vitamine D dans environ 20 % des cas (5).
Un travail a même montré que les nouveaux diagnostics (6) devant une fracture symptomatique cliniquement faisaient découvrir une hyperparathyroïdie primitive chez des femmes dans 3,3% des cas et une hyperparathyroïdie secondaire à une insuffisance en Vitamine D ou à une insuffisance rénale dans 8% des cas.
Ces chiffres ne sont pas marginaux ce qui incite à faire des dosages complet du métabolisme phosphocalcique comportant à la fois calcémie, phosphatémie, créatininémie et PTH.
Certains auteurs (7) conseillent également de rajouter au bilan devant la découverte d'une fracture ou d'une ostéoporose densitométrique, la pratique de la mesure de calciurie des 24 heures. Ce dosage est cependant souvent difficile à réaliser pour des raisons de recueil urinaire qui peuvent être mal fait et du fait d'une grande hétérogénéité des causes d'hypercalciurie. En particulier le haut remodelage osseux post-ménopausique avec des dosages de crosslaps sérique augmentés s'accompagne d'hypercalciurie. Cependant, la conjonction d'une hypercalciurie importante, d'un calcium total corrigé par l'albuminémie normal supérieur et d'une parathormone augmentée ou limite des taux supérieurs incitera à réaliser des dosages de calcium ionisé qui ont cependant des conditions de dosages strictes permettant de classer de manière définitive les patients entre hyperparathyroïdie primitive, normocalcémique ou hypercalcémique ou hyperparathyroïdie secondaire.
On pourra également s'aider de tests de charge calcique pour améliorer ses diagnostics.
Par contre les imageries parathyroidiennes ne sont réalisées que lorsque le diagnostic d'hyperparathyroidie primitive est confirmé et n'ont pas de valeurs diagnostic. Leur négativité n'écarte pas la capacité de mettre en évidence un adénome parathyroidien ou une hyperplasie lors de l'abord chirurgical.

Références :
(1) Cusano NE, Maalouf M,WangPY, Zhang C, Cremers S C,Haney EM et al .Normocalcemic hyperparathyroidism and hypoparathyroidism in two community-based nonreferral populations J Clin Endocrinol Metab 2013;98:2734-41
(2) Bilezikian JP, Khan AA, Potts JT et al Third International Workshop on the Management of Asymptomatic Primary Hyperparathyroidism. Guidelines for the management of asymptomatic primary hyperparathyroidism: summary statement from the third international workshop.J Clin Endocrinol Metab. 2009; 94:335-9
(3) Koumakis E, Souberbielle JC, Sarfati E, Meunier M, Maury E, Gallimard E, Borderie D, Kahan A, Cormier C Bone mineral density evolution after successful parathyroidectomy in patients with normocalcemic primary hyperparathyroidism J Clin Endocrinol Metab. 2013 .98:3213-35
(4) Rejnmark L, Vestergaard P, Brot C, et al. Increased fracture risk in normocalcemic postmenopausal women with high parathyroid hormone levels: A 16-year follow-up study. Calcif Tissue Int 2011; 88: 238-45
(5) Camacho PM, Dayal AS, Diaz JL, et al. Prevalence of secondary causes of bone loss among breast cancer patients with osteopenia and osteoporosis. J Clin Oncol. 2008; 26: 5380-517
(6) Bours PG, Van Geel AC, Geusens MM, et al. Contributors to secondary osteoporosis and metabolic bone diseases in patients presenting with a clinical fracture. J Clin Endocrinol Metab. 2011; 10: 2010-35
(7) Tannenbaum C, Clark J, Schwartzman K, Wallenstein S, Lapinski R, Meier D, Luckey M.Yield of laboratory testing to identify secondary contributors to osteoporosis in otherwise healthy women. .J Clin Endocrinol Metab. 2002 ;87:4431-7.


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Reste-t-il des indications au THM en prévention de l'ostéoporose ?
Docteur Florence Trémollieres (Toulouse)

La publication il y a 10 ans, de l'étude randomisée WHI (1) a représenté un tournant majeur pour la prise en charge hormonale de la phase post-ménopausique.
La balance bénéfice/risque des THMs et leurs conditions de prescription ont été remises en cause par les autorités de santé. Les dernières recommandations de l'AFSSAPS de janvier 2006 pour la prévention de l'ostéoporose (2) soulignent ainsi que le THM ne peut être indiqué que s'il existe des troubles climatériques, la durée de la prescription étant fonction de ces troubles ou chez une femme non symptomatique, en cas d'intolérance ou inefficacité des autres traitements de l'ostéoporose.

De fait, l'utilisation des THM a chuté dans tous les pays industrialisés avec en France, une baisse de plus de 70% des prescriptions entre 2002 et 2012. Or, il est à craindre comme le suggèrent plusieurs publications aux USA depuis la WHI, comme la pratique quotidienne, que cette baisse va s'accompagner d'une augmentation de l'incidence des fractures, en particulier de celles touchant les sites osseux riches en os trabéculaire (poignet, vertèbres, côtes) chez des femmes plus jeunes qu'au préalable.

Rappelons en effet, que la carence estrogénique est le déterminant physiopathologique majeur de l'ostéoporose post-ménopausique. Elle entraîne une activation du recrutement des ostéoclastes et de leur activité, ce qui a pour conséquence une augmentation de la résorption osseuse. Il en résulte une accélération de la perte osseuse et des altérations de la micro-architecture avec désorganisation des travées osseuses qui vont contribuer à fragiliser le tissu osseux et augmenter le risque de fracture (3-5). Ces modifications sont plus particulièrement présentes en début de ménopause au niveau de l'os trabéculaire qui est le plus sensible aux variations hormonales.
Par ailleurs, les estrogènes ont largement fait la preuve de leur efficacité pour prévenir la perte osseuse et les anomalies micro-architecturales liées à la ménopause. L'étude WHI a confirmé sans ambiguïté, l'efficacité du THM pour diminuer l'incidence des fractures ostéoporotiques à tous les sites osseux (6).
Enfin, il est important de souligner que le THM est à ce jour, le seul traitement ayant fait la preuve de son efficacité dans une population à faible risque de fracture, comme en témoigne une incidence 10 à 15 fois plus faible dans l'étude WHI que dans les grands essais thérapeutiques de l'ostéoporose. Seules 10 à 12% des femmes présentaient un T score < - 2,5, malgré un âge moyen de 63 ans, ce qu'il faut avant tout rapprocher du fort pourcentage de surcharge pondérale et d'obésité de la population.

De plus, les données récentes issues de plusieurs études aux USA sur l'évolution du risque fracturaire témoignent d'une augmentation du risque de fracture associée à la moindre utilisation des THMs dans les années post-WHI :
- Dans une étude longitudinale (7) réalisée en Californie chez 80 955 femmes de plus de 60 ans (moyenne : 68,8 ans), l'incidence des fractures de l'extrémité supérieure du fémur (FESF) a été évaluée entre 2002 et 2008. Au cours de cette période, l'utilisation du THM a diminué de 85% à 18%. Parallèlement, on retrouve une augmentation significative de l'incidence annuelle standardisée pour l'âge des FESF de 3,9 à 5,67/1 000 femmes.
En comparaison aux femmes qui ont poursuivi le THM, celles qui l'avaient interrompu avaient une augmentation du risque de FESF de 52% après 2 ans d'arrêt, de 64% après 3 ans et de 77% après 5 ans d'arrêt. Cette augmentation du risque était fonction du statut osseux avec, en comparaison au risque des femmes ayant un T-score > -1 à l'arrêt, un risque 7,6 fois plus élevé en cas de T-score < -2,5 (HR=7,59; IC 95% [4,53-12,7]) et 2,5 fois plus, en cas de T-score compris entre -1 et -2.5 (HR=2,54 [1,51-4,27]).
Ces résultats n'ont pas été modifiés après ajustement pour la prise de bisphosphonates dont la prévalence a augmenté de 8% à 23% dans le même temps.

- Une étude épidémiologique antérieure (8) réalisée à partir d'une importante base de données aux USA avait comparé l'incidence des fractures entre la période pré- (2000-2002) et post-WHI (2003-2005) chez des femmes de 40 à 69 ans.
919 389 femmes ont ainsi été étudiées à partir de 2000, ce nombre augmentant jusqu'à 2 872 372 en 2005. Plus de 43 000 fractures ont été colligées avec une augmentation significative de leur fréquence dans la période 2003-2005 par rapport à la période 2000-2002 où l'incidence fracturaire était restée stable. L'augmentation la plus importante concernait les fractures du poignet avec une majoration de 44% de leur incidence ajustée pour l'âge entre 2004 et 2005 par rapport à la période de référence initiale.

Ces résultats apportent donc un éclairage supplémentaire sur la balance bénéfice/risque du THM en confirmant une fois de plus la relation étroite existant entre ménopause et risque fracturaire. Il apparaît de plus en plus évident que la faible utilisation actuelle du THM va s'accompagner rapidement d'une augmentation importante de l'incidence des fractures ostéoporotiques et chez des femmes relativement jeunes, de moins de 65 ans, dans un 1er temps.

Lors de la publication des résultats de l'étude WHI, seuls les risques associés au THM ont été soulignés et médiatisés, les bénéfices étant totalement occultés. Beaucoup de médecins ont incité leurs patientes à interrompre leur THM ou à ne pas le débuter, comme beaucoup de femmes continuent de refuser ce traitement, même en cas de troubles climatériques gênants.
Or, il est actuellement clair que non seulement les re-analyses successives des l'étude WHI ont conduit à relativiser les risques associés au THM, en particulier en début de ménopause, mais les déterminants de la balance bénéfices/risques en sont de mieux en mieux connus.

Nous disposons de plus, des outils permettant de dépister les femmes qui abordent leur ménopause avec déjà une diminution de leur capital osseux et/ou une perte osseuse évolutive et qui sont les plus à mêmes de bénéficier avec le THM d'une véritable démarche de prévention primaire.
Egalement, une re-évaluation régulière de la réponse osseuse et de la balance bénéfice/risque du traitement permet d'envisager, lorsque nécessaire et chez les femmes à risque majoré de fracture, un relais ultérieur pour les autres traitements de l'ostéoporose (9).

Références :
1. Rossouw JE, Anderson GL, Prentice RL, et al. Risk and benefits of estrogen plus progestin in healthy postmenopausal women: principal results from the Women's Health Initiative randomized controlled trial. JAMA 2002; 288:321-333
2. Traitement médicamenteux de l'ostéoporose post-ménopausique. AFSSAPS Actualisation janvier 2006. http://agmed.sante.gouv.fr
3. Pouillès JM, Trémollieres F, Ribot C. Etude longitudinale des effets de la ménopause sur la perte osseuse en début de ménopause. Press Med 1994; 23:1069-73
4. Akhter MP, Lappe JM, Davies KM, Recker RR. Transmenopausal changes in the trabecular bone structure. Bone 2007; 41 :111-8
5. Wehrli FW, Ladinsky GA, Jones C, et al. In vivo magnetic resonance detects rapid remodeling changes in the topology of the trabecular bone network after menopause and the protective effect of estradiol. J Bone Miner Res 2008; 23:730-40
6. Cauley JA, Robbins J, Chen Z, et al. Effects of estrogen plus progestin on the risk of fracture and bone mineral density. The Women's Health Initiative randomized trial. JAMA 2003; 290:1729-38
7. Karim R, Dell RM, Greene DF, Mack WJ, Gallagher JC, Hodis HN. Hip fracture in postmenopausal women after cessation of hormone therapy: results from a prospective study in a large health management organization. Menopause 2011; 18:1172-7
8. Islam S, Liu Q, Chines A, Helzner E. Trend in incidence of osteoporosis-related fractures among 40- to 69-year-old women: analysis of a large insurance claims database, 2000-2005. Menopause 2009; 16:77-83
9. Trémollieres F, Pouilles JM, Ribot C. Proposition d'une stratégie de prévention du risque fracturaire en début de ménopause. Gyn Obstet Reprod 2009; 37:50-6


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Quand et comment prescrire un traitement de l'ostéoporose post-ménopausique ?
Thierry Thomas (Lyon)

L'objectif du traitement médical de l'ostéoporose post-ménopausique est de réduire le risque de survenue de fractures.
Son indication repose donc sur l'estimation d'un risque de fractures suffisamment élevé pour justifier le traitement dans la mesure où le rapport bénéfices/risques a été démontré comme nettement favorable dans cette situation.
La décision de traiter sous-entend de fait que l'on a écarté toute autre cause d'ostéopathie fragilisante (métabolique, maligne ou génotypique) face à une ostéoporose identifiée avec ou sans fracture.
Les conditions de prescription du traitement de l'ostéoporose post-ménopausique ont été détaillées dans une mise à jour des recommandations publiées en 2013 sous l'égide de nombreuses sociétés savantes impliquées dans ce domaine comme le GEMVI (1).

Fondamentaux dans une approche préventive de l'ostéoporose, la correction de carences vitamino-calciques éventuelles, la réduction du risque de chutes ne peuvent être considérer à eux seuls comme un traitement de l'ostéoporose.
En revanche, il s'agit de prérequis qu'il est nécessaire de vérifier, voire de corriger.
- Premièrement, il est conseillé de privilégier les apports calciques d'origine alimentaire. Il est donc souhaitable d'évaluer les apports alimentaires par exemple par auto-questionnaire fréquentiel disponible en ligne (www.grio.org) et d'adapter en fonction du résultat la posologie de la supplémentation pour atteindre la valeur conseillée de 1200mg/j.
- Deuxièmement, le taux sérique de 25(OH) vitamine D est un marqueur biologique fiable, témoin de la réserve en vitamine D et le taux actuellement recommandé est d'au moins 30ng/ml (75nmol/l).
- Troisièmement, plus les malades avancent en âge, plus la prévention des chutes et l'identification des malades à risques de chute deviennent importantes dans la réduction du risque de fractures.

Les données épidémiologiques récentes ont fortement renforcé la notion de fractures ostéoporotiques sévères caractérisées par des conséquences néfastes sur la morbidité et surtout sur la mortalité des malades dans les années suivant leur survenue.
Il s'agit notamment des fractures de l'extrémité supérieure du fémur bien sûr, mais aussi des fractures de vertèbre, du bassin et de l'extrémité supérieure de l'humérus.
Face à ce premier groupe de situations cliniques, les recommandations font maintenant reposer la décision thérapeutique sur la survenue même de telles fractures compte-tenu de leurs conséquences, quels que soient l'âge et la valeur de la densité minérale osseuse, sous réserve qu'il s'agisse bien de fractures de fragilité et que le bilan biologique le permette.

Dans un deuxième groupe de situations cliniques, lorsque la fracture ne concerne pas l'un des sites considérés dans les fractures sévères (par exemple, poignet ou tibia distal), lorsque la patiente a des facteurs de risque clinique de fracture (par exemple, des antécédents de fracture de hanche chez les parents, une corticothérapie au long cours, un faible indice de masse corporelle, une ménopause précoce) ou des facteurs de risque de chute (par exemple, une chute dans l'année), la décision thérapeutique repose sur le résultat de la densitométrie, si la valeur mesurée est très basse avec un T-score <-3.
Ce résultat permet également de conforter le médecin dans l'interprétation du caractère non traumatique de la fracture.
Enfin, dans ces mêmes situations cliniques mais avec un T-score >-3, la décision repose sur le calcul du FRAX (http://www.sheffield.ac.uk/FRAX/) avec un seuil thérapeutique équivalent au niveau de risque d'une patiente de même âge ayant fait une fracture. Ce seuil est donc variable avec l'âge passant de 5% à 50 ans à 35% à 90 ans pour le risque de fractures à 10 ans.

Référence :
1. Briot K, Cortet B, Thomas T et al. Actualisation 2012 des recommandations françaises du traitement médicamenteux de l'ostéoporose post-ménopausique. Revue du rhumatisme 2012 ;79 :264–74

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Catherine Cormier (Paris), Florence Trémollieres (Toulouse), Thierry Thomas (St Etienne)
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