Le GEMVI dans les congrès

Ménopause et risque cardio-vasculaire

Session du 22 novembre 2013

Le risque cardiovasculaire chez la femme française : quelle évolution, quelles différences régionales ?
Docteur Dominique Arveiler (Strasbourg)

Les maladies cardiovasculaires sont toujours la première cause de mortalité chez les femmes en France : elles sont à l'origine de 77 300 décès chaque année dans la population féminine et représentent 30 % des décès féminins.
Vingt pour cent des décès cardiovasculaires féminins sont des décès coronaires et un quart d'entre eux des décès par maladie cérébrovasculaire.

Au plan national, le taux de décès par cardiopathie ischémique a connu une baisse importante ces 20 dernières années : - 48 % chez les femmes, - 40 % chez les hommes. Ce taux varie selon les régions françaises avec un gradient nord-sud de fréquence décroissante très marqué, de l'ordre de 1 à 2 entre les régions à taux bas et celles à taux élevés.
Les données de morbidité vont dans le même sens que les données de mortalité : les taux d'événements coronaires et les taux d'hospitalisation pour infarctus du myocarde suivent la même répartition géographique que celle des taux de mortalité coronaire. Leur tendance montre également une diminution au cours des dernières décennies. Cependant cette baisse est essentiellement retrouvée chez les personnes de plus de 55 ans et est moins marquée, voire inexistante chez les plus jeunes, particulièrement chez les femmes.

La morbidité et la mortalité coronaires augmentent fortement avec l'âge dans les deux sexes. Les taux d'événements coronaires observés chez les femmes avant la ménopause sont 5 fois moins élevés que ceux observés chez les hommes du même âge. Ensuite, ces différences entre sexes tendent à s'estomper ; les taux féminins restent cependant, à tous âges, inférieurs aux taux masculins (ratio hommes/femmes de 1,5 aux âges les plus tardifs).
Les facteurs hormonaux jouent sans doute un rôle essentiel dans cette protection relative de la femme avant la ménopause mais des facteurs environnementaux sont également impliqués dans le processus.

Dans les deux sexes, les facteurs de risque classiques, - tabac, anomalies lipidiques, hypertension artérielle, mais également diabète, obésité, sédentarité -, contribuent largement au risque de développer une maladie coronaire. Chez les sujets jeunes, le niveau de risque général de la femme est plutôt favorable ; avec l'âge, cet avantage diminue de façon nette et son niveau de risque a tendance à égaler celui de l'homme à partir de 55 - 60 ans.

L'évolution récente des facteurs de risque de la maladie coronaire en France montre, chez les femmes et les hommes, une diminution globale de la prévalence de l'hypertension artérielle, de l'hypercholestérolémie, du tabagisme, du diabète, du syndrome métabolique ainsi qu'une stabilité de l'obésité. Concernant la prévalence du tabagisme, une baisse est notée à chaque tranche d'âge chez les hommes, alors qu'elle n'est observée qu'après 55 ans chez les femmes avec une stabilité aux âges plus jeunes. Parmi les adolescents, les filles fument autant que les garçons (30 % de tabagisme quotidien à 17 ans).
Ces éléments peuvent expliquer en partie la baisse de la morbidité et de la mortalité coronaires observée uniquement chez les femmes les plus âgées.
Dans le même ordre d'idées, on peut citer la baisse récente de la mortalité par cancer bronchique chez les hommes à l'inverse d'une augmentation marquée chez les femmes, avec une divergence encore plus nette chez les 35-44 ans.

Concernant la répartition géographique des facteurs de risque, on constate que les prévalences de facteurs de risque sont généralement plus élevées dans le nord que dans le sud du pays, à l'exception du tabagisme, ce qui est en adéquation avec les différences observées de fréquence de la maladie coronaire.

En conclusion, on constate une diminution des taux de mortalité et de morbidité coronaires chez les femmes et les hommes de plus de 55 ans.
A contrario, on ne note pas d'évolution favorable chez les sujets plus jeunes, en particulier chez les femmes, en cohérence avec le fait que certains comportements et habitudes de vie ne se sont pas autant améliorés à ces âges que chez les personnes plus âgées.
Ceci pourrait laisser craindre une stabilisation ou même une augmentation du risque cardiovasculaire dans les années à venir dans la population féminine.

Vous pouvez accéder au diaporama du Docteur Dominique Arveiler en cliquant sur le lien : Diaporama


Modulation du récepteur des estrogènes : impact sur le risque cardio-vasculaire
Professeur Jean-François Arnal (Toulouse)

Le traitement hormonal de la ménopause (THM) a d'abord été utilisé pour améliorer les symptômes de la ménopause et, par la suite, pour maintenir la densité osseuse, mais aussi empêcher l'apparition de la maladie coronarienne (CHD).
L'objet de cette communication est de rappeler les données épidémiologiques et d'intervention américaines concernant le THM et le risque coronarien. Il est aussi de faire part des dernières avancées expérimentales dans le domaine vasculaire.

Des données épidémiologiques et expérimentales…

- Premièrement, les études épidémiologiques font ressortir que les femmes sont protégées de la maladie coronarienne avant la ménopause, suggérant une action bénéfique des œstrogènes endogènes.
- Deuxièmement, l'étude des infirmières américaines (Nurses) a montré que les femmes ménopausées prenant un THM avaient un risque de maladie coronarienne diminué par rapport à celles n'en prenant pas, suggérant une action bénéfique des œstrogènes exogènes (1).
- Troisièmement, l'action vasculoprotectrice des oestrogènes a également été clairement démontrée dans tous les modèles animaux de développement athéromateux (2, 3).
La preuve directe d'un effet bénéfique des oestrogènes sur la progression de l'athérosclérose coronarienne a été en particulier démontrée chez des primates non humains soumis à un régime hypercholestérolémiant. Ainsi, des singes ayant subi une ovariectomie (4) et traités par E2 ont une réduction de 50-70% d'athérosclérose coronarienne par rapport au groupe castré non supplémenté.
De même, l'ovariectomie de souris hypercholestérolémiques est suivie par une accélération du dépôt athéromateux, qui peut être prévenue par l'administration d'E2 (5).
Bien que les œstrogènes aient des effets bénéfiques sur les facteurs de risque classiques, en particulier sur le profil lipidique, leur effet athéroprotecteur apparaît principalement la conséquence d'un effet direct de l'E2 sur les cellules de la paroi artérielle. Nous avons pu montrer que la suppression du récepteur des œstrogènes alpha (ERalpha;) électivement dans les cellules endothéliales abolit l'action athéroprotectrice de l'E2, mettant ainsi en lumière le rôle clé et bénéfique de l'impact des oestroèges sur l'endothélium (6).

…aux études d'intervention.

Toutefois, l'effet bénéfique des œstrogènes exogènes a été remis en cause après la publication de la Heart and Estrogen Replacement Study (HERS) (7) en 1998, et surtout de la Women Health Initiative (WHI) (8) en 2002.
Ces essais cliniques randomisés ont inclus des femmes post-ménopausées (dont l'inclusion dans l'essai était réalisée en moyenne 11 ans après la ménopause) et comparé le traitement hormonal substitutif (œstrogènes conjugués equins (CEE) par voie orale associé ou non à l'acétate de médroxyprogestérone (MPA)) versus un placebo. Ils n'ont pas confirmé l'effet protecteur du THM vis-à-vis du risque coronaire, et ont même révélé un effet délétère. En effet, l'association CEE plus MPA a provoqué une augmentation précoce (la première année de l'instauration du traitement) des accidents coronariens, ce qui a conduit à une baisse marquée de l'utilisation du THM dans le monde entier.

Cependant, la ré-analyse détaillée l'étude WHI a nuancé les conclusions initiales (2, 9), mettant en lumière le rôle néfaste :
- du progestatif associé, le MPA,
- du délai entre la ménopause et l'initiation du traitement.
En effet, tandis que les femmes non hystérectomisées recevant des oestrogènes combinés avec le MPA (WHI 2002) avaient une fréquence accrue d'événements coronariens par rapport aux femmes recevant un placebo, ce n'était pas le cas des femmes hystérectomisées recevant des oestrogènes seuls (non associés à un progestatif, WHI 2004) (10), chez lesquelles le risque coronaire est similaire à celui du placebo.
Ces deux versants de l'étude WHI témoignent donc d'un effet délétère de ce progestatif particulier qu'est le MPA sur le risque coronarien. Des travaux expérimentaux chez le singe avaient d'ailleurs démontré l'effet délétère du MPA sur la fonction endothéliale, tandis que la progestérone naturelle n'a pas cet effet néfaste (11). Ensuite, une différence majeure des effets des hormones entre femmes est apparu en fonction de l'âge, à savoir que le risque coronarien des femmes de moins de 60 ans ou de celles ayant reçu un THM dans les 10 premières années de la ménopause tend à être inférieur à celles recevant le placebo, rejoignant ainsi au résultat bénéfique enregistré dans la cohorte des Nurses (2,9,12).

Mécanismes moléculaires : rôle physiologique des effets membranaires d'ERalpha; ?

En effet, les œstrogènes, sont classiquement connus pour agir via leurs récepteurs ERalpha; et ERbéta;, largement décrits et caractérisés comme des récepteurs nucléaires. Néanmoins depuis plus de 60 ans, des effets rapides des hormones stéroïdiennes ont été décrit. Depuis une vingtaine d'année de nombreux travaux décrivent précisément une localisation et une signalisation membranaire d'ERalpha; (13).
Si la communauté scientifique s'accorde sur l'existence d'effets membranaires d'ERalpha;, le débat persiste sur la terminologie à employer pour les désigner : effets « rapides », « membranaires », ou « non-génomiques » ?
Nous présenterons à ce congrès le premier modèle d'inactivation de ces effets in vivo, démontrant le rôle clé des effets membranaires dans les effets vasculoprotecteurs des oestrogènes, et un potentiel pharmacologique nouveau.

Références :
1. Grodstein F, et al. (1996) Postmenopausal estrogen and progestin use and the risk of cardiovascular disease. N Engl J Med 335(7):453-461.
2. Clarkson TB & Appt SE (2005) Controversies about HRT--lessons from monkey models. Maturitas 51(1):64-74.
3. Arnal JF, Scarabin PY, Tremollieres F, Laurell H, & Gourdy P (2007) Estrogens in vascular biology and disease: where do we stand today? Curr Opin Lipidol 18(5):554-560.
4. Adams MR, et al. (1990) Inhibition of coronary artery atherosclerosis by 17-beta estradiol in ovariectomized monkeys. Lack of an effect of added progesterone. Arteriosclerosis 10(6):1051-1057.
5. Arnal JF, et al. (2012) From in vivo gene targeting of Estrogen Receptors to Optimisation of their Modulation in Menopause. Br J Pharmacol 165:57-66.
6. Billon-Gales A, et al. (2009) Endothelial estrogen receptor-alpha plays a crucial role in the atheroprotective action of 17beta-estradiol in low-density lipoprotein receptor-deficient mice. Circulation 120(25):2567-2576.
7. Hulley S, et al. (1998) Randomized trial of estrogen plus progestin for secondary prevention of coronary heart disease in postmenopausal women. Heart and Estrogen/progestin Replacement Study (HERS) Research Group. Jama 280(7):605-613.
8. Rossouw JE, et al. (2002) Risks and benefits of estrogen plus progestin in healthy postmenopausal women: principal results From the Women's Health Initiative randomized controlled trial. Jama 288(3):321-333.
9. Rossouw JE, et al. (2007) Postmenopausal hormone therapy and risk of cardiovascular disease by age and years since menopause. Jama 297(13):1465-1477.
10. Anderson GL, et al. (2004) Effects of conjugated equine estrogen in postmenopausal women with hysterectomy: the Women's Health Initiative randomized controlled trial. Jama 291(14):1701-1712.
11. Miyagawa K, Rosch J, Stanczyk F, & Hermsmeyer K (1997) Medroxyprogesterone interferes with ovarian steroid protection against coronary vasospasm. Nat Med 3(3):324-327.
12. Lenfant F, Tremollieres F, Gourdy P, & Arnal JF (2010) Timing of the vascular actions of estrogens in experimental and human studies: Why protective early, and not when delayed? Maturitas.
13. Hammes SR & Levin ER (2011) Minireview: Recent advances in extranuclear steroid receptor actions. Endocrinology 152(12):4489-4495.


Vous pouvez accéder au diaporama du Professeur Jean-François Arnal en cliquant sur le lien : Diaporama


Comment évaluer le risque cardio-vasculaire avant la prescription d'un THM ?
Professeur Jean Ferrières (Toulouse)

L'athérosclérose vasculaire est une maladie de mieux en mieux comprise.
Néanmoins, la vision classique d'une ischémie liée à la présence d'une sténose vasculaire significative est loin de faire l'unanimité aujourd'hui. Même si dans les phases ultimes de la maladie, l'évaluation de la diffusion des sténoses coronaires ou vasculaires significatives a de l'importance, ceci est beaucoup moins vrai lors des phases initiales de la maladie et donc en prévention primaire.
On conçoit aujourd'hui l'ischémie myocardique ou vasculaire comme une association de plusieurs phénomènes liés à l'inflammation, la dysfonction endothéliale, l'atteinte micro-vasculaire, les plaquettes et la coagulation, le vasospasme et bien sûr la présence d'une sténose vasculaire significative.

Afin d'évaluer le risque d'une femme dans le contexte de la ménopause, il est nécessaire de calculer le risque a priori, avant tous les examens complémentaires envisageables. Cette évaluation du risque cardiovasculaire est basée sur des échelles de risque bien documentées comme l'équation de Framingham, l'équation SCORE ou encore le score de Reynolds avec une formule spécifique aux femmes.
L'évaluation du risque permet de séparer le bas risque et le haut risque qui justifient des approches très bien caractérisées.
Par contre, le risque cardiovasculaire intermédiaire nécessite de réaliser des explorations cardiovasculaires complémentaires. Parmi ces explorations complémentaires, il ne faut pas oublier l'atteinte carotidienne, aortique et vasculaire périphérique qui représentent à elles seules des localisations fréquentes de l'athérosclérose menaçant le pronostic à moyen ou à long terme.

Au niveau de l'évaluation myocardique et coronaire, l'attitude la plus classique consiste à combiner une évaluation fonctionnelle avec une évaluation anatomique.
- L'évaluation fonctionnelle sera basée sur l'effort si cela est possible ou sur un test pharmacologique s'il y a des contre-indications à la pratique de l'effort.
Ainsi, les tests fonctionnels iront du plus simple au plus compliqué, l'épreuve d'effort, puis l'échocardiographie de stress, puis la scintigraphie myocardique, puis l'IRM cardiaque et dans les années futures, le PET-Scan.

- L'évaluation anatomique est basée sur le scanner coronaire, l'IRM cardiaque ou la coronarographie.

Au total, l'évaluation cardiovasculaire de la femme péri ou post-ménopausique est particulièrement compliquée. Les symptômes cliniques étant souvent difficiles à interpréter, on en viendra rapidement à la réalisation d'examens cardiovasculaires complémentaires qui sont parfois longs à obtenir et coûteux.
Néanmoins, la découverte d'une localisation athéroscléreuse dans un territoire vasculaire fait basculer brusquement la femme dans la prévention secondaire et donc vers un risque nettement plus important à moyen terme.

Le diaporama du Professeur Jean Ferrières n'est pas disponible


Dominique Arveiler (Strasbourg), Jean-François Arnal (Toulouse), Jean Ferrières (Toulouse)
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Dernière mise à jour : 22-11-2013
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