Le GEMVI dans les congrès

Session plénière. Quelle surveillance des femmes traitées pour cancer du sein?

Session du 21 novembre 2014

Diagnostic de ménopause avérée des femmes sous tamoxifène et conduite à tenir.
Dr. Anne Lesur (Nancy)

MENOPAUSE ? VOUS AVEZ DIT MENOPAUSE ?
Quand aménorrhée rime avec suppression ovarienne.

La ménopause est un état qui a reçu de nombreuses définitions, toutes différentes, rendant les situations hormonales difficiles à comparer.
En cancérologie mammaire, depuis l'avènement en situation adjuvante des inhibiteurs de l'aromatase (IA) comme hormonothérapie des cancers du sein hormonosensibles (avec RECEPTEURS HORMONAUX positifs RH+), cette notion a pris une importance autre que purement nosologique. En effet, depuis maintenant plus de 10 ans, il a enfin été admis que le TAMOXIFENE pouvait être l'hormonothérapie des femmes porteuses d'ovaires encore actifs, permettant une activité ovarienne conjointe, limitant par là même les effets secondaires liés aux troubles climatériques d'une suppression ovarienne brutale. De ce fait, la notion d'aménorrhée perdait de son acuité, n'étant pas forcément définitive, mais la patiente étant protégée par le TAMOXIFENE.

Les IA ont fait l'objet d'un développement commercial très bien orchestré, et ont prouvé leur supériorité légère mais réelle sur le TAMOXIFENE, toutes situations confondues, chez la femme ménopausée. Cependant, ils ne sont pas utilisables chez les femmes non ménopausées, dès lors qu'une activité ovarienne est encore présente, quand bien même, celle-ci ne se traduirait pas par des saignements (stérilets hormonaux, implants, progestatifs au long cours… hystérectomie sans ovariectomie).
Leur utilisation progressive en situation adjuvante a nécessité de préciser les critères retenus pour affirmer une ménopause avérée. Si ceux-ci sont aisés après 60 ans, ou dans le cas d'une hystérectomie avec ovariectomie, ce n'est pas le cas de toutes les femmes en péri-ménopause, ni de celles non ménopausées au diagnostic qui sont en aménorrhée chimio-induite transitoire après chimiothérapie.

Cette notion est peu connue et nombre d'oncologues confondent aménorrhée et ménopause avérée, c'est-à-dire définitive. Cette notion a deux conséquences : l'une de donner un traitement en général mal supporté, notamment en terme d'arthralgies, et d'autre part, de prendre le risque de stimuler des ovaires encore présents, et de rendre alors la thérapeutique inefficace, voire délétère.

La notion de ménopause a fait l'objet de nombreuses mises au point. L'imprécision de sa définition est reconnue de longue date comme un bais important dans les études épidémiologiques. S'y ajoute désormais un danger thérapeutique qu'il faut identifier et rechercher.


Références :
(1) Bines J, Oleske DM, Cobleigh MA. Ovarian function in premenopausal women treated with adjuvant chemotherapy for breast cancer. Journal of Clinical Oncology 1996;14:1718–29.
(2) Burstein HJ, Mayer E, Patridge AH et al. Inadvertent use of aromatase inhibitors in patients with breast cancer with residual ovarian function: cases and lessons. Clin Breast Cancer 2006; 7: 158–61.
(3) Chai J, Forbes Howie A, Cameron A : A highly-sensitive anti-Müllerian hormone assay improves analysis of ovarian function following chemotherapy for early breast cancer. Eur J Cancer 2014; epub ahead of print
(4) Clemons M, Simmons C. Identifying menopause in breast cancer patients: considerations and implications. Breast Cancer Res Treat 2007; 104:115-20.
(5) Colditz GA, Stampfer MJ, Willett WC, et al. Reproducibility and validity of selfreported menopausal status in a prospective cohort study. Am J Epidemiol 1987; 126:319-25.
(6) Davis AL, Klitus M, Mintzer DM. Chemotherapy-induced amenorrhea from adjuvant breast cancer treatment: the effect of the addition of taxanes. Clinical Breast Cancer 2005;6:421–4.
(7) Dieudonne AS, Vandenberghe J, Geerts I, et al. Undetectable antimullerian hormone levels and recovery of chemotherapy-induced ovarian failure in women with breast cancer on an oral aromatase inhibitor. Menopause 2011; 18:821-4
(8) Guerrero A, Gavila J, Folkerd E, et al. Incidence and predictors of ovarian function recovery (OFR) in breast cancer (BC) patients with chemotherapy-induced amenorrhea (CIA) who switched from tamoxifen to exemestane. Ann Oncol 2013; 24:674-9.
(9) Krekow L, Collea R, Papish S , et al. Incidence of and predictive factors for recovery of ovarian function on letrozole in ER-positive breast cancer patients in their forties who cease menstruating with adjuvant chemotherapy. Cancer Res 2009; 64(S3):abstract 6097.
(10) Moffat RE1, Eichholzer M, Myrick ME, Schmid SM, Raggi A et coll.: Menopausal state in breast cancer: how reliable is the data? Clin Breast Cancer. 2011 Dec; 11:390-4.
(11) Morabia A, Flandre P. Misclassification bias related to definition of menopausal status in case-control studies of breast cancer. Int J Epidemiol 1992; 21:222-8.
(12) National Comprehensive Cancer Network (NCCN). Definition of Menopause. NCCN Guidelines Version 2.2011. Available at: http://www.nccn.org/professionals/physician_gls/pdf/breast.pdf.
(13) Ortmann O, Cufer T, Dixon JM, et al. Adjuvant endocrine therapy for perimenopausal women with early breast cancer. Breast 2009; 18:2-7.
(14) Ortmann O, Pagani O, Jones A, et al. Which factors should be taken into account in perimenopausal women with early breast cancer who may become eligible for an aromatase inhibitor? Recommendations of an expert panel. Cancer Treat Rev 2011; 37:97-104.
(15) Pan K, Chlebowski RT: Adjuvant Endocrine Therapy of Perimenopausal and Recently Postmenopausal Women With Hormone Receptor-Positive Breast Cancer. Clin Breast Cancer, 2014
(16) Phipps AI, Ichikawa L, Bowles EJ, Carney PA, Kerlikowske K, Miglioretti DL, Buist DS. Defining menopausal status in epidemiologic studies: A comparison of multiple approaches and their effects on breast cancer rates. Maturitas. 2010; 67:60-6.
(17) Pavone ME, Bulun SE. Clinical review: the use of aromatase inhibitors for ovulation induction and superovulation. J Clin Endocrinol Metab 2013; 98:1838-44.
(18) Pauwels S, Lintermans A, Neven P, et al. Need for estradiol assays with a lower functional sensitivity in clinical studies examining postmenopausal women treated with aromatase inhibitors. J Clin Oncol 2013; 31:509-13.
(19) Rockhill B, Colditz GA, Rosner B. Bias in breast cancer analyses due to error in age at menopause. Am J Epidemiol 2000; 151:404-8.
(20) Rosner B, Colditz GA. Age at menopause: imputing age at menopause for women with a hysterectomy with application to risk of postmenopausal breast cancer. Ann Epidemiol 2011; 21:450-60.
(21) Smith IE, Dowsett M, Yap YS, et al. Adjuvant aromatase inhibitors for early breast cancer after chemotherapy-induced amenorrhoea: caution and suggested guidelines. J Clin Oncol 2006;24:2444–7.
(22) Smith IE, Dowsett M. Aromatase inhibitors in breast cancer. N Engl J Med 2003; 348:2431-42.
(23) Walshe JM, Denduluri N, Swain SM. Amenorrhea in premenopausal women after adjuvant chemotherapy for breast cancer. J Clin Oncol 2006;24:5769–79.


Médecin responsable du PARCOURS SEIN ICL
Institut de Cancérologie de Lorraine ALEXIS VAUTRIN
Vandoeuvre les Nancy


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Quel suivi gynécologique des femmes traitées pour cancer du sein
Dr. Shaghyegh Ameloot-Yaribakht (Nancy)

Le cancer du sein reste une priorité pour les professionnels de santé ainsi qu'un défi majeur de santé publique par sa fréquence dans notre pays, avec plus de 48 000 nouveaux cas par an et une mortalité au-delà de 11 000 décès par an.
Ces chiffres justifient tous les efforts mis en oeuvre pour le dépistage précoce du cancer du sein. Un taux de survie de plus de 85 % à 5 ans et la connaissance de récidives possibles à long terme au delà de 10 ans, imposent un suivi régulier et multidisciplinaire des femmes atteintes d'un cancer du sein.

Le nombre de femmes traitées est en constante augmentation, les patientes concernées sont parfois jeunes, et leur espérance de vie continue d'augmenter, imposant un suivi sur le long terme qui ne peut être assumé par un seul soignant et cela afin de ne pas restreindre la prise en charge de la patiente à la seule problématique carcinologique.
Cette surveillance, qui se veut partagée et transversale entre les différents acteurs de santé tels que l'oncologue, le gynécologue et le médecin généraliste, s'intègre dans une des mesures phare proposée par le 3ème plan cancer en tant que programme personnalisé de l'après cancer (PPAC). Cette transversalité doit permettre une structuration de la surveillance, partagée entre l'hôpital et la ville, et concernera différents domaines du suivi gynécologique.

L'objectif premier du suivi des patientes bénéficiant d'un traitement adjuvant telle que l'hormonothérapie, est la surveillance de l'observance et de la tolérance des traitements, quel que soit leur statut ménopausique.
Les effets secondaires de l'hormonothérapie peuvent avoir un impact non négligeable sur la qualité de vie des patientes, ainsi la compréhension et l'adhésion à ce traitement sont des facteurs indispensables pour limiter le risque de refus de traitement et donc à moyen terme de récidive de la maladie.
La prise en compte du risque osseux, fracturaire combiné au syndrome climatérique ainsi que le risque endométrial, doit permettre d'anticiper les facteurs d'inobservance et d'abandon des traitements.
Le relevé des signes ressentis ainsi qu'une attention particulière de ces patientes doit conduire à une meilleure observance en mettant en oeuvre tous les acteurs de terrain afin d'optimiser le concept d'éducation thérapeutique.
La prise en charge des complications et séquelles tardives des traitements chirurgicaux, le traitement des douleurs chroniques limitent l'impact négatif des précédents traitements sur la qualité de vie des patientes.
Le temps dédié en consultation à la question de la contraception et de la fertilité est également primordial. Il permet d'aborder le thème du retentissement du cancer du sein sur le couple ainsi que sur la sexualité, cette notion évoluant dans le temps en fonction du vécu des traitements et de l'angoisse générée.

Ces notions sont à la base d'une approche multidisciplinaire médico-sociale et psychologique, tenant compte de l'entourage et du propre vécu des patientes. La réassurance des patientes au sein de leur couple, la reprise d'une activité physique régulière ou de leur activité professionnelle sont des facteurs influençant la guérison et doivent être abordés en consultation dans le cadre du suivi de leur maladie. Le suivi gynécologique des patientes traitées pour un cancer du sein ne se limite pas à un seul intervenant et à la simple palpation mammaire associée au frottis cervical. Le dépistage des récidives locales et régionales par un examen clinique bien conduit reste de rigueur. L'efficacité des traitements rend le pronostic du cancer du sein excellent dans la majorité des cas.

La surveillance alternée entre différents acteurs de santé doit assurer une prise en charge globale de la patiente sur différents versants, dans le temps et sur le long terme, dont l'objectif final est la « guérison prolongée ».

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Quelle prise en charge pour les femmes mutées BRCA1/2 ou à haut risque mammaire ?
Dr. Christine Rousset-Jablonski (Lyon)

Une surveillance et une prise en charge particulières sont justifiées chez les femmes BRCA1/2 ou à haut risque mammaire, ayant déjà été traitées pour un cancer du sein, compte tenu du haut risque de deuxième évènement carcinologique :

- En cas de traitement conservateur, le risque de récidive ipsilatérale (ou de deuxième cancer ipsilatéral) chez les femmes BRCA1/2 ne semble pas significativement plus élevé qu'en cas de cancer sporadique pendant les premières années de suivi (RR 1,45, IC95%= 0,98–2,14) ; mais dans les études ayant un suivi ≥ 7 ans, il semble exister un risque plus élevé (RR=1,51 ; IC95%=1,15-1,98) chez les femmes BRCA1/2 qu'en cas de cancer sporadique (1,2).

- Le risque de cancer controlatéral est plus élevé chez les femmes BRCA1/2 que chez les femmes traitées pour un cancer sporadique (RR 3,56, IC95%=2,50–5,08) (1), d'autant plus chez les femmes jeunes, et chez les femmes porteuses d'une mutation BRCA1.

- Le risque de cancer de l'ovaire, cumulé à l'âge de 70 ans, est de l'ordre de 40% (IC95%=35-46%) en cas de mutation BRCA1, et de 18% (IC95%=13-23%) en cas de mutation BRCA2 (3).


Femmes porteuses de mutation BRCA1/2:

1. Suivi mammaire :
La surveillance mammaire post-thérapeutique, doit en plus de la surveillance classique par examen clinique tous les 6 mois (voire tous les 4 mois pendant les deux premières années) et par mammographie +/- échographie mammaire annuelle, comporter une IRM mammaire annuelle (4). Le bilan d'imagerie devra être réalisé de façon « groupé », avec idéalement réalisation de l'IRM en premier, la mammographie et l'échographie ciblée permettant de faciliter l'interprétation de l'IRM. Une synthèse doit être faite par le radiologue, avec une classification ACR unique par sein, intégrant les résultats des 3 examens.

2. Chirurgie prophylactique :
Compte tenu du haut risque de cancer controlatéral, l'option de la mastectomie controlatérale prophylactique (voire bilatérale en cas de traitement conservateur) doit être discutée.
Différentes techniques chirurgicales peuvent être proposées : mastectomie avec ou sans résection de l'étui cutané, avec ou sans résection de la plaque aréolo-mammelonnaire (4). Une reconstruction immédiate ou différée est systématiquement proposée.
Un délai de réflexion doit être respecté après avoir informé la patiente des avantages, inconvénients, limites de cette intervention (risque résiduel).
Le bénéfice de cette chirurgie prophylactique controlatérale sur la survie est controversé : deux études avec un suivi court (suivi médian 3 à 4 ans) ne retrouvaient pas de différence en survie (1), mais deux études récentes avec un suivi médian de 14,3 ans et de 11,4 ans respectivement retrouvent un bénéfice en mortalité par cancer du sein (HR=0,52, IC95%= 0,29-0,93), et en mortalité globale (HR=0,49 ; IC 95%=0,29-0,82) respectivement, en particulier pour les femmes jeunes au premier évènement (<40 ans) (5,6).

3. Hormonothérapie :
Le risque de cancer controlatéral est réduit par la prise de Tamoxifène (RR=0,57 ; IC 65% = 0,43-0,75) (1,7). Cependant, actuellement, il n'y a pas d'adaptation de la durée de l'hormonothérapie adjuvante selon le statut mutationnel.

4. Prise en charge ovarienne :
La surveillance ovarienne par examen clinique et échographie pelvienne annuelle doit démarrer dès l'âge de 35 ans.
Une annexectomie prophylactique est recommandée à l'âge de 40 ans en cas de mutation BRCA1, et à 45-50 ans en cas de mutation BRCA2, l'âge pouvant être modulée selon l'âge des éventuels antécédents familiaux de cancer de l'ovaire.
L'objectif principal de l'annexectomie prophylactique est la réduction du risque de cancer tubo-ovarien. De plus, l'annexectomie réduirait le risque de récidive ipsilatérale (RR 0,42, IC95%= 0,22–0,81) (1), ainsi que le risque de cancer controlatéral (RR 0,52, IC95%= 0,37–0,74) (1).


Haut risque mammaire sans mutation

En France, le taux de mutations identifiées chez les femmes pour lesquelles une indication de test a été retenue par le filtre des consultations d'oncogénétique se situe autour de 15 %.
Nombreuses sont donc les patientes à risque familial « génétiquement non identifiable ». Les équipes d'oncogénétique utilisent des modèles de calcul permettant d'évaluer le risque individuel de cancer du sein (8). A l'issue de cette évaluation, la famille considérée pourra être classée comme étant à « risque très élevé », relevant alors de la même surveillance mammaire que les femmes BRCA1/2, ou comme étant à « risque élevé » (avec, après cancer du sein, une surveillance « classique » par mammographie annuelle) (9).
Des indications de mastectomies prophylactiques peuvent également être discutées selon le niveau de risque. En revanche, en l'absence de mutation BRCA1/2 et en l'absence de cancer de l'ovaire dans la famille, il n'est pas justifié de proposer une surveillance/prise en charge ovarienne particulière.

Références :

(1) Valachis A, Nearchou AD, Lind P. Surgical management of breast cancer in BRCA-mutation carriers: a systematic review and meta-analysis. Breast Cancer Res Treat. 2014; 144(3):443-55.
(2) Haffty BG, Harrold E, Khan AJ, et al. Outcome of conservatively managed early-onset breast cancer by BRCA1/2 status. Lancet. 2002; 359(9316):1471-7.
(3) Chen S, Parmigiani G. Meta-analysis of BRCA1 and BRCA2 penetrance. J Clin Oncol 2007; 25(11):1329-33.
(4) Institut National du Cancer. (2009) Recommandations professionnelles : Chirurgie prophylactique des cancers avec prédisposition génétique. Cancer du sein/Cancer de l'ovaire www.e-cancer.fr
(5) Metcalfe K, Gershman S, Ghadirian P et al. Contralateral mastectomy and survival after breast cancer in carriers of BRCA1 and BRCA2 mutations: retrospective analysis. BMJ 2014; 348:g226.
(6) Heemskerk-Gerritsen B, Rookus MA, Aalfs CM et al. Improved overall survival after contralateral risk-reducing mastectomy in BRCA1/2 mutation carriers with a history of unilateral breast cancer: A prospective analysis. Int J Cancer. 2014 [Epub ahead of print]
(7) Philips KA, Milne RL, Rookus MA et al. Tamoxifen and risk of contralateral breast cancer for BRCA1 and BRCA2 mutation carriers. J Clin Oncol 2013; 31(25):3091-9.
(8) Pauw AD, Stoppa-Lyonnet D, Andrieu N, Asselain B. Estimation of individual breast cancer risk : relevance and limits of risk estimation models. Bull Cancer 2009; 96(10):979-88.
(9) Recommandations HAS 2014 « Dépistage du cancer du sein chez les femmes à haut risque »


Christelle Faure, Nicolas Carrabin, Fréderic Beurrier, Nicolas Chopin, Valérie Bonadona, Christine Lasset.
Centre Léon Bérard, Lyon


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Anne Lesur (Nancy), Shaghyegh Ameloot-Yaribakht (Nancy), Christine Rousset-Jablonski (Lyon)
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Dernière mise à jour : 21-11-2014
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