Le GEMVI dans les congrès

Table ronde. THM et risque cardio-vasculaire : la controverse

Session du 21 novembre 2014

Risque cardio-vasculaire et THM : le Pour
Dr. Gabriel André (Strasbourg)

Au contraire des études épidémiologiques, qui, constamment étaient en faveur d'une protection cardio-vasculaire (CV) en prévention primaire, l'étude WHI dans sa version initiale de 2002 (ROSSOUW) ne rapportait aucun bénéfice pour le traitement hormonal.
Trois points méritent d'être soulignés : l'âge moyen trop tardif à l'initiation du traitement (63 ans), hors de la fenêtre d'intervention, le rôle délétère de la MPA maintenant bien établi, et des facteurs de risques déjà présents pour un bon nombre de patientes, ce qui en fait une étude de prévention plutôt primo-secondaire que primaire.
Il a fallu attendre 4 ans la publication des résultats par tranche d'âge pour qu'une protection CV soit évoquée (HSIA 2006), réconciliant la WHI et les études épidémiologiques. Dans la tranche d'âge 50-59 ans, on observe avec les Estrogènes Conjugués Equins (ECE) administrés seuls, une diminution du risque d'infarctus du myocarde (IM) ; le résultat n'est toutefois pas significatif, sans doute en raison du trop faible nombre de patientes. Suite à cette observation, la notion de fenêtre d'intervention s'est imposée comme une donnée essentielle pour la compréhension des effets du traitement hormonal sur le risque CV.
Les 2 méta-analyses de Salpeter, portant sur toutes les études randomisées publiées (une trentaine avec environ 200 000 années/femmes), concluent à une diminution significative du risque d'IM et de la mortalité dans la tranche d'âge 50-59 ans, au contraire de ce qui est observé chez les femmes débutant un THM après 60 ans. Nous ne disposons que d'une seule étude randomisée avec un THM administré très précocement (en moyenne 7 mois après le début de la ménopause) à des femmes symptomatiques. Cette étude (SHIERBECK 2012) est particulièrement intéressante car l'estrogène administré est l'E2 naturel à 2 mg/j (avec du NETA pour celles qui avaient encore un utérus). Les événements CV ont été réduits par 2, et ce de façon significative, après 10 ans de traitement et le suivi ultérieur de cette cohorte en ouvert a permis d'observer le maintien de ce bénéfice après 16 années de traitement.

Toutes ces études favorables au THM, il faut le souligner, ont été réalisées avec une voie orale. La voie d'administration cutanée est la plus couramment prescrite en France. Elle évite le premier passage hépatique et pourrait permettre de réduire, voire d'annuler, les effets délétères de la voie orale dans certaines situations à risque. En présence d'un syndrome métabolique, par exemple, chez une femme très symptomatique, si le THM est envisagé, la voie transdermique doit être préférée. Les cytokines inflammatoires, et notamment la MPP-9, sont particulièrement impliquées dans la rupture de plaque. LEWANDOWSKI (2006) a montré que la voie transdermique ne s'accompagnait d'aucune augmentation de la MPP-9 par rapport à un groupe contrôle, au contraire de la voie orale.

De même, chez une femme à risque thrombo-embolique, la méta-analyse d'OLIE (2010), concernant le premier accident veineux, a montré un risque double avec la voie orale par rapport à la voie transdermique. Concernant les accidents récurrents, ce même auteur trouve un risque x 6.7, alors qu'il n'est toujours pas différent de 1 avec la voie transdermique. Après un accident thrombo-embolique, et à distance de celui-ci, un traitement hormonal est possible, mais avec la seule voie transdermique.
Pour ce qui est du risque d'AVC, les études épidémiologiques d'observation ou randomisées ne montrent aucune protection avec le THM, au contraire de ce qui est observé pour le risque CV. Nous ne disposons que d'une seule étude comparant les 2 voies d'administration, celle de RENOUX (2010) qui concerne 15 710 femmes entre 50 et 79 ans, sans antécédent vasculaire cérébral et ayant présenté un AVC. Avec des posologies standard ou modérées, la voie orale s'accompagne d'un risque significativement majoré [RR 1,25(1,12-1,40)], au contraire de la voie transdermique où est observée une tendance à la diminution du risque [RR 0,81(0,62-1,05)]. Cette différence apparaît logique compte tenu de la neutralité de la voie transdermique vis-à-vis de la coagulation et de l'inflammation.

Même si nous disposons aujourd'hui d'éléments forts en faveur d'une protection CV du THM, il faut garder à l'esprit 2 idées force :
- Il n'y a pas actuellement d'indication du THM est en prévention cardio-vasculaire
- Le THM doit être initié dans la fenêtre d'intervention.

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Risque cardio-vasculaire et THM : le Contre
Pr. Florence Leclercq (Montpellier)

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Et en synthèse ?
Pr. Bruno Vergès (Dijon)

Les données épidémiologiques indiquent clairement une augmentation nette du risque cardiovasculaire de la femme après la ménopause.
Ainsi, l'incidence d'accidents coronariens, faible chez la femme avant la ménopause, rejoint celle des hommes entre 60 et 70 ans. Les œstrogènes endogènes ont une action plutôt favorable des sur le métabolisme lipidique, en particulier en réduisant le LDL-cholestérol et en augmentant le HDL-cholestérol. Ils favorisent la production de NO par l'endothélium avec pour conséquence un effet vasodilatateur et anti-thrombotique, et possèdent une action anti-oxydante.
Ainsi, l'arrêt de la production d'œstrogènes après la ménopause est logiquement supposé rendre compte de l'augmentation franche du risque cardiovasculaire chez la femme ménopausée.

S'il est cohérent de penser que le traitement hormonal substitutif de la ménopause par les œstrogènes (ou une association œstrogènes-progestérone) est susceptible de réduire le risque cardiovasculaire, les différentes études d'intervention prospectives ont apportées des résultats ne permettant pas des conclusions claires.
Cependant leur analyse critique permet d'entrevoir un début de réponse.

De nombreuses études observationnelles ont observé un risque cardiovasculaire significativement moindre chez les femmes sous traitement hormonal substitutif (THS) de la ménopause. Ainsi, dans la Nurse's Health Study, il était observé une réduction de 33% de la mortalité chez les femmes sous THS.
Par ailleurs, une large méta-analyse regroupant 13 études cas-témoins et 17 études prospectives mettait en évidence une réduction significative de 44% du risque d'évènements coronariens chez les femmes recevant un THS.
Cependant, ces données ont la faiblesse des études observationnelles avec de nombreux biais potentiels (il est possible que les femmes ayant fait le choix d'un THS sont des femmes plus attentives à leur santé).

L'étude prospective randomisée WHI (Women's Health Initiative), réalisée chez plus de 16 000 femmes ménopausées en prévention primaire, a montré, contre toute attente, une augmentation significative de 24% du risque d'accidents cardiovasculaire chez les femmes ayant été randomisées dans le bras THS comparées à celle du bras témoin.
Il est cependant important de noter que l'augmentation du risque d'évènements cardiovasculaire chez les femmes sous THS n'était significative qu'au cours de la première année de traitement.
L'étude prospective HERS réalisée chez 2 763 femmes ménopausées en prévention secondaire n'a pas objectivé d'augmentation significative du risque de survenue d'accidents cardiovasculaires chez les femmes sous THS. Cette absence d'effet délétère cardiovasculaire du THS est aussi montrée par d'autres études réalisée en prévention secondaire : WAVE, ESPRIT, WEST. Il faut cependant noter que dans l'étude HERS, tout comme dans l'étude WHI, il était observé une augmentation significative du risque d'évènements cardiovasculaires au cours de la première année de traitement par THS.

Il apparaît important d'analyser plus en détail les données de ces études prospectives, et plus particulièrement de l'étude WHI. Tout d'abord, l'âge des femmes inclues dans les études prospectives est élevé (63 ans en moyenne) et nettement plus que celui des femmes des études observationnelles qui avaient montré un effet plutôt favorable du THS sur le système cardiovasculaire (55 ans en moyenne).
Par ailleurs, dans la majorité des études prospectives, le THS a été initié tardivement après le début de la ménopause. Ainsi, dans l'étude WHI, le THS a été initié en moyenne 12 ans après le début de la ménopause. L'analyse en sous-groupe de l'étude WHI fait ainsi apparaitre une augmentation significative du risque d'évènements cardiovasculaires chez les femmes dont le THS a été initié plus de 20 ans après le début de la ménopause alors qu'il est observé une réduction significative du risque cardiovasculaire chez les femmes dont le THS a été initié moins de 4 ans après le début de la ménopause.
Cet âge tardif d'initiation du THS dans les études d'intervention contraste avec l'âge précoce d'initiation du THS dans les études observationnelles (2 à 3 ans). Il est aussi intéressant de noter que l'augmentation du risque d'évènements cardiovasculaires dans les études prospectives est observée précocement (dans les 12-24 premiers mois). Ceci suggère que le traitement oestrogénique per os pourrait avoir un effet délétère sur chez des femmes ayant déjà des plaques d'athérome en favorisant leur rupture (par augmentation de metalloprotéinase) et en stimulant la thrombose (par augmentation des facteurs thrombotiques).

D'autres éléments doivent aussi être pris en considération comme la durée du THS dans les études prospectives et la voie d'administration per os des oestrogènes. Il se peut que la durée du THS ait été trop courte pour permettre d'objectiver un bénéfice cardiovasculaire. En effet, dans l'étude WHI, il est noté, chez les femmes ayant reçu un THS par oestrogènes seuls, une réduction significative des évènements cardiovasculaires de 54% chez les femmes ayant bénéficié d'un THS pendant plus de 6 ans.
Enfin, la voie d'administration per os des oestrogènes est possiblement moins favorable sur le système cardiovasculaire dans le mesure où le premier passage hépatique des oestrogènes augmente l'expression es protéines thrombotiques et de metalloprotéinases.
Les données épidémiologiques objectivant une augmentation significative du risque thromboembolique veineux sous THS administré per os mais pas sous THS donné par per cutanée laissent penser qu'un THS par voie percutanée serait préférable d'un point de vue cardiovasculaire.

En conclusion, si les études prospectives n'ont pas clairement montré l'effet cardiovasculaire bénéfique du THS objectivé dans les études observationnelles, l'analyse précise des données des études prospectives fait apparaître qu'un THS initié précocement chez les femmes après le début de la ménopause et administré durant une durée suffisamment longue n'est pas délétère sur le plan cardiovasculaire, voire même susceptible de réduire le risque d'évènements cardiovasculaires.

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Gabriel André (Strasbourg), Florence Leclercq (Montpellier), Bruno Vergès (Dijon)
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Dernière mise à jour : 21-11-2014
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