Le GEMVI dans les congrès

Session plénière. Actualités sur le THM en 2014

Session du 22 novembre 2014

Mise au point sur THM et risque thrombo-embolique veineux
Dr. Pierre Yves Scarabin (Paris)

La maladie veineuse thrombo-embolique (MVTE) pose un important problème de santé publique lié notamment à son caractère potentiellement fatal et aux séquelles fonctionnelles qu'elle peut générer. On estime que plus d'un million de cas de MVTE surviennent chaque année en Europe aussi bien qu'aux Etats-Unis. De plus, environ 30.000 décès annuels par embolie pulmonaire sont observés dans chacun des deux continents. La MVTE contribue ainsi sensiblement aux dépenses de santé et doit être prise en compte dans la gestion des systèmes de soins.

L'incidence de la MVTE augmente fortement avec l'âge notamment chez les femmes où elle devient fréquente après la ménopause (> 1/1 000/an). Selon Virchow, la stase veineuse, l'existence d'une hypercoagulabilité et une altération de la paroi vasculaire constituent les principaux déterminants de la MVTE.
Tout facteur de risque de MVTE peut s'intègrer dans cette triade qui reste aujourd'hui utile et cliniquement pertinente.

Chez les femmes, les estrogènes jouent un rôle étiologique important dans la survenue de MVTE. Si le caractère thrombogénique des contraceptifs oraux est reconnue depuis de nombreuses décades, on a longtemps pensé en revanche que le traitement hormonal de la ménopause (THM) présentait une bonne sécurité d'emploi vis à vis du risque de MVTE.
A partir de 1996, des études observationnelles largement confirmées par des essais randomisés ont montré une augmentation du risque de MVTE chez les femmes ménopausées utilisant des estrogènes oraux. Cependant, les différentes modalités de traitement (molécules, doses, voie d'admistration,..) n'ont pas le même effet sur le risque de thrombose.

Cette revue a pour objectif de faire le point sur les caractéristiques du THM liés au risque de MVTE en tenant compte du contexte clinique et génétique.

La voie d'administration des estrogènes est l'un des principaux déterminants du risque de MVTE. A la suite de l'étude française ESTHER, plusieurs cohortes (E3N, RCGP, One Million Study,..) ont apporté de nouvelles preuves en faveur de la sécurité d'emploi des estrogènes transdermiques.
L'effet différentiel des estrogènes en fonction du mode d'administration est supporté par des études mécanistiques. Les estrogènes oraux induisent une résistance à la protéine C activée et active la coagulation tandis que les estrogènes transdermiques ont peu ou pas d'effet sur l'hémostase.
Chez les femmes à risque élevé de MVTE (obésité, antécédent de MVTE, thrombophilie), l'utilisation d'estrogènes oraux augmente considérablement l'incidence de MVTE alors que les estrogènes transdermiques ne modifient pas le risque de base.

L'effet thrombogène du THM dépend également de la présence et du type de progestatifs combinés aux estrogènes. L'acétate de médroxyprogestérone induit un surcroît de risque thrombotique comparé aux autres progestatifs. Des études observationnelles et des données biologiques suggèrent au contraire la neutralité de la progestérone.

Le rôle des récepteurs aux estrogènes et des enzymes impliqués dans leur dégradation a été peu étudié. Des polymorphismes génétiques ont cependant été identifiés mais leur intérêt pour la stratification du risque de MVTE n'est pas établi.
L'identification des femmes à haut risque est essentielle pour prévenir la MVTE chez les utilisatrices de THM. L'embolie pulmonaire reste aujourd'hui le principal effet adverse grave du THM et sa prévention est donc particulièrement pertinente pour améliorer le rapport risque/bénéfice du THM. Par exemple, l'utilisation de la voie transdermique chez les femmes en surcharge pondérale ou présentant un antécédent familial de MVTE est une stratégie simple qui permettrait d'éviter des milliers de cas de MVTE en Europe.
En revanche, la recherche systématique de mutations thrombogènes n'est pas coût-efficace.

Les recherches à venir devraient permettre d'améliorer la sécurité d'emploi des THM en identifiant notamment des molécules permettant d'éviter les effets de premier passage hépatique.
L'évaluation d'un score de risque de MVTE chez les femmes éligibles au THM est également un préalable au traitement personnalisé.

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Y-a t'il un intérêt à associer SERMs et estrogènes pour la prise en charge de la ménopause ?
Dr. Florence Trémollieres (Toulouse)

Dans la quête du traitement hormonal idéal pour la femme ménopausée, la question d'une association d'un SERM et un estrogène s'est rapidement posée. Ce concept est développé sous la terminologie de TSEC pour Tissue-Selective Estrogen Complex.
Dans cette optique, une telle association devrait conserver les effets positifs des estrogènes pour la correction des symptômes du climatère et la prévention de l'atrophie vulvo-vaginale tout comme dans celle de l'ostéoporose, ceux des SERMs pour la prévention du risque de cancer du sein tout en étant neutre, voire favorable au plan cardio-vasculaire et sur la sphère pelvienne.
Il apparaît en fait que l'impact sur la sphère pelvienne et notamment sur l'endomètre représente le principal élément limitant ce type d'association. En effet, une grande majorité des SERMs qui ont fait l'objet de grands programmes de recherche au cours de ces dernières années ont vu leur développement interrompu en phase II ou III en raison d'effets secondaires à type d'hyperplasie de l'endomètre, d'augmentation de la fréquence des infections urinaires, de congestion pelvienne, de leucorrhées ou des prolapsus pelviens. C'est en particulier le cas des dérivés du triphényléthylène, dont le chef de file est le tamoxifène ou de certains benzopyranes.
Parmi les nouveaux SERMs (bazedoxifène, lasoxifène, arzoxifène) dont l'effet osseux a été confirmé dans des études de phase III, seul le bazedoxifène (BZA) et le raloxifène (RLX) n'apparaissent avoir aucun effet agoniste des estrogènes sur l'endomètre. Néanmoins, les essais thérapeutiques qui ont évalué l'association RLX + estrogènes, même administrés à faibles doses, ont rapidement montré une augmentation de l'épaisseur de l'endomètre supérieure à celle observée dans le groupe raloxifène seul et malgré des effets positifs sur le contrôle des signes du climatère (bouffées vaso-motrices) .

Association BZA/ECE et qualité de vie :
1.1. Correction des manifestations vaso-motrices :
L'étude SMART-1 a inclus 3 397 femmes ménopausées qui ont été randomisées pour recevoir soit le BZA, à différentes doses (10, 20 ou 40 mg/j) et en association avec 0,45 mg/j ou 0,625 mg/j d'estrogènes conjugués équins (ECE), soit le RLX ou un placebo pour une durée de 2 ans.
L'objectif principal concernait la tolérance endométriale et les objectifs secondaires, les symptômes vasomoteurs, l'atrophie vaginale, la qualité de vie, différents paramètres de tolérance métabolique et la prévention de la perte osseuse.
Toutes les combinaisons BZA/ECE ont montré une supériorité par rapport au placebo pour diminuer le nombre (-52 à -85%contre -17% dans le groupe placebo) et l'intensité des BVM. C'est avec les doses de BZA de 20 mg/j (en association avec des doses d'ECE de 0,45 ou de 0,625 mg/j) que l'efficacité apparaissait la meilleure au cours des 2 ans de l'étude.
Dans l'essai SMART-2 qui concernait des femmes très symptomatiques (au moins 50 BVM/semaine à l'inclusion), il existait également une diminution significative de la fréquence et de la sévérité des BVM chez les femmes traitées. A 12 semaines, la diminution était de 74 à 80% pour le BZA (20 mg/j) en association avec les ECE, respectivement à la dose de 0,45 mg/j et 0,625 mg/j, alors que la diminution était de 51% avec le placebo (p<0,001).
Des résultats comparables ont également été observés dans l'essai SMART-5 qui avait inclus 1 886 femmes ménopausées de 45 à 60 ans présentant des symptômes vaso-moteurs sévères et des troubles du sommeil.

1.2. Sommeil et qualité de vie :
Ces paramètres ont été plus particulièrement étudiés dans les essais SMART-2 et -5 à partir de la réponse à différents questionnaires de qualité de vie.
Globalement, tous les paramètres témoignant de la qualité du sommeil étaient améliorés avec les associations BZA/ECE par rapport à l'inclusion et en référence au placebo (p<0,01). De même, après 12 semaines, tous les scores de qualité de vie au plan psycho-social, physique et sexuel étaient meilleurs chez les femmes traitées que chez celles recevant le placebo.

1.3. Atrophie vaginale :
Dans l'essai SMART-3 qui s'adressait à des femmes présentant déjà des lésions d'atrophie vaginale modérées ou sévères, une augmentation significative de la proportion de cellules superficielles a été observée avec l'association BZA (20 mg) + ECE (0,45 ou 0,625 mg).
Le pH était également significativement diminué à 12 semaines avec les 2 associations BZA/ECE par rapport à l'inclusion, bien qu'il n'apparaissait significativement amélioré par rapport au placebo que pour l'association des ECE à la posologie de 0,625 mg associés au BZA (p<0,001).
Il existait également chez les femmes traitées une amélioration de la sècheresse vaginale et de la lubrification vaginale, mais pas des symptômes d'irritation ou de grattage.
A 12 semaines, il n'y avait pas de supériorité de l'association BZA/ECE en termes d'amélioration des paramètres d'activité sexuelle, par rapport au placebo (score ASEX), en partie du fait d'un effet placebo net au cours de l'étude.

Au total, l'analyse combinée de tous les questionnaires de qualité de vie incluant les symptômes vaso-moteurs, des éléments de qualité de vie physiques et psychologiques et l'activité sexuelle de ces différents essais (SMART-1, -2, -3, -5) montre l'amélioration de ces différents items par l'association BZA/ECE comparativement à un placebo.
La différence en particulier pour les manifestations vaso-motrices était plus marquée chez les femmes initialement très symptomatiques.



2. Association BZA/ECE et tolérance endométriale :
Dans l'essai SMART-1, le profil de saignement était comparable chez les femmes ayant reçu le BZA à la posologie de 20 ou de 40 mg/j (quelle que soit la dose associée d'ECE) que chez celles du groupe placebo ou raloxifène après 12 et 24 mois de traitement.
Le taux d'aménorrhée était supérieur à 83% pour les mois 1-13 et supérieur à 93% pour les mois 10-13.
A 12 mois, moins de 1% d'hyperplasie endométriale a été retrouvée pour toutes les associations BZA/ECE, quelle que soit la dose, à l'exception de l'association BZA (10 mg)/ECE (0,625 mg), avec 13 cas d'hyperplasie (8,1%).
Des résultats identiques étaient observés à 24 mois avec toujours une proportion d'hyperplasie significativement plus élevée pour l'association BZA (10 mg)/ECE.

Aucune modification du volume ovarien n'a été retrouvée dans les différents groupes de traitements avec un total de 18 kystes de plus de 20 mm de diamètre, également répartis. Aucune différence n'a été notée en ce qui concerne l'évolution des FCV, le pourcentage de dysplasie ou de polype du col.


3. Association BZA/ECE et prévention de la perte osseuse post-ménopausique :
L'évolution densitométrique ainsi que celle des marqueurs du remodelage osseux a été étudiée dans l'étude SMART-1 dans 2 sous-groupes de femmes, en fonction de leur ancienneté de ménopause (1-5 ans ou > 5 ans).
Dans les deux sous-études, toutes les combinaisons BZA/ECE étaient associées à une augmentation significative de la DMO lombaire. La réponse thérapeutique en termes d'augmentation de la DMO était meilleure pour les femmes en début de ménopause pour toutes les doses de BZA/ECE en comparaison au placebo ou au raloxifène (de +0,51 à +1,60% pour les associations BZA/ECE vs -1,08% avec le placebo et +0.8% avec le raloxifène). Par contre à distance de la ménopause (sous-étude 2), il n'y avait pas de différence pour l'évolution densitométrique observée avec 40mg/j de BZA avec celle du groupe placebo.
Des résultats comparables étaient retrouvés pour l'évolution de la DMO à la hanche.
A 12 mois, la diminution moyenne des taux d'ostéocalcine et de CTX était significativement plus importante dans les groupes BZA/ECE que dans les groupe placebo et raloxifène.


Au total, l'association bazedoxifène et estrogènes conjugués équins apparaît offrir des perspectives intéressantes pour la prise en charge de la femme ménopausée. Une telle association permet en effet, de conserver les effets favorables des estrogènes sur les manifestations climatériques, la qualité de vie et sexuelle et la prévention de la perte osseuse post-ménopausique, tout en assurant une protection endométriale satisfaisante ne nécessitant pas l'addition d'un progestatif.

Des questions restent encore en suspens en ce qui concernent la tolérance mammaire et cardio-vasculaire, notamment sur les aspects thrombo-emboliques veineux.
Il pourrait être espéré un maintien de l'effet antagoniste du BZA sur le sein et malgré son association avec les estrogènes. Dans l'essai SMART-1, la tolérance mammaire était comparable dans les bras de traitement BZA/ECE et dans les groupes placebo ou raloxifène. Dans l'essai SMART-5, il n'y avait pas, avec l'assocaition BZA/ECE, d'augmentation de la densité mammographique et contrairement aux ECE associés au MPA.
Très peu de cas de cancer du sein ont été observés même en regroupant la totalité des essais SMART sans différence significative entre les différents bras de traitement, ce qui ne permet pas d'être conclusif compte tenu de l'absence de puissance statistique.
La question de la tolérance vasculaire et notamment du risque thrombo-embolique veineux doit également être soulevée compte tenu de l'augmentation de ce dernier risque aussi bien avec les SERMs, qu'avec les estrogènes par voie orale. Aucune différence en termes d'accident thrombo-embolique veineux (RR = 0,48 [IC 95% 0,005-4,66], avec 2 cas dans les groupes BZA/ECE et 1 dans le groupe placebo) ou cardio-vasculaire (incidence < 1%) n'a été rapportée dans l'étude SMART-1 pour les différents groupes de traitement.
néanmoins, comme pour le cancer du sein, ces études ne permettaient pas de répondre spécifiquement à ce type de question.

Les résultats de ces essais cliniques de phase 3 ont permis à l'association BZA (20 mg/j) + ECE (0.45 mg/j) d'obtenir en mai 2014, l'agrément de la FDA pour le traitement des bouffées vaso-motrices modérées à sévères et la prévention de l'ostéoporose post-ménopausique. Pour l'Europe, l'EMA vient d'émettre un avis favorable pour cette association chez les femmes ménopausées non hystérectomisées présentant des symptômes de carence estrogénique.

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Actualités sur le THM après Cancun et conclusions
Pr. Patrice Lopès (Nantes)

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Pierre Yves Scarabin (Paris), Florence Trémollieres (Toulouse), Patrice Lopès (Nantes)
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Dernière mise à jour : 22-11-2014
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