Le GEMVI dans les congrès

Cancer de l'ovaire et THM

Session du 08 décembre 2014

Le traitement hormonal de la ménopause (THM) fait toujours l'objet, au sein de la communauté médicale, des médias et des autorités de santé, de polémiques quand à ses indications et à la durée du traitement.
La mise à jour des recommandations de la HAS en mai 2014 [1] a confirmé le remboursement du THM mais en conditionnant la durée de traitement à la présence des symptômes. C'est essentiellement les risques de cancer qui justifient cette prudence. Si le cancer du sein est en premier évoqué, le cancer de l'ovaire, autre cancer gynécologique grave en raison de son pronostic, doit être également analysé.

Quels sont les éléments susceptibles de modifier l'information sur le THM que l'on donne aux patientes concernant ce risque ?
Les études épidémiologiques permettent-elles de dire clairement si le risque THM et cancer de l'ovaire est établi ?
Quel est le niveau de ce risque, la durée du THM intervient-elle ?
Le risque est-il modifié selon les molécules, selon les schémas ? Ce risque persiste-t-il à l'arrêt du THM ?
Ce risque concerne-t-il tous les formes histologiques des cancers ovariens ?


1/ Evolution du nombre de cancers de l'ovaire

Selon l'estimation de l'InVS, en 2012, le nombre de cancers de l'ovaire est chiffré à 4 532 cas incidents et il est responsable de 3 133 décès par an en France.
Le diagnostic est souvent tardif, ce qui le rend redoutable. Les auteurs du rapport de l'INVS soulignent la diminution de l'incidence du cancer de l'ovaire très probablement liée à une large utilisation de la contraception estro-progestative (Figure 1).
Cette donnée pourrait traduire l'influence des hormones stéroïdiennes sur le risque de cancer de l'ovaire mais en fait, c'est l'hypothèse du blocage de l'ovulation qui dans ce cas prévaut.


2/ Impact du THM : ce que disent les études épidémiologiques

Compte tenu de la diversité des THM, il est important quand on étudie le lien entre THM et cancers de l'ovaire de différencier l'action des différentes molécules : estradiol, estrogènes conjugués équins, la progestérone et les différents progestatifs et ensuite, la durée du THM et l'impact de cette durée après arrêt du THM.

L'hypothèse de l'action des estrogènes sur les cellules des cancers ovaro-tubaire rend nécessaire l'analyse des conséquences du THM sur l'incidence du cancer de l'ovaire même si en comparaison du cancer du sein, le risque absolu est moindre car l' incidence du cancer de l'ovaire est plus faible que le cancer du sein.

L'implication du THM a été soulevée par plusieurs équipes, mais le risque n'a jamais été clairement affirmé. En effet, de l'ensemble des études qui ont été publiées entre 1966 et 2006, on retient 27 études cas-témoins, 9 études de cohorte et 4 méta-analyses.
Entre 1992 et 2000, 4 méta-analyses ont été publiées regroupant entre 4 et 15 études.
La méta-analyse de Negri [2] a repris quatre études européennes ne retrouvant pas, individuellement, d'association entre THS et cancer de l'ovaire (deux études grecques, une italienne et une anglaise). Cette méta-analyse rapporte le risque relatif de cancer de l'ovaire associé au THM le plus élevé : RR = 1,71 (IC 95% 1,30-2,25).
Les autres travaux ne concluent pas à une augmentation significative du risque : RR entre 0,93 et 1,15. Coughlin [17] rapportait un RR de 1,1 sans association entre le THM et le risque de cancer de l'ovaire.
L'effet durée du THM est également discuté. De nombreux auteurs concluent à une majoration du risque lors d'un traitement prolongé. Mills en 2005 [18) montre une augmentation du risque à 1,62 (1,05-2,50) pour les THM de plus de 10 ans. Risch [19] note un RR à 2,03 (1,04-3,97) chez les femmes prenant le THM pendant plus de 5 ans. Cette idée semble confortée par plusieurs études de cohorte (Lacey [20], Folson [21], Rodriguez [22]. Dans l'importante étude prospective de Lacey [20], avec un suivi de 44 000 patientes, le risque de cancer de l'ovaire n'était pas modifié en cas de traitement combiné depuis moins de 2 ans (RR = 0,80 [0,35-1,8]) contrairement à une œstrogénothérapie seule de plus de 10 ans : RR = 1,89(IC 1,22-2,95).
En s'intéressant à la mortalité par cancer ovarien, l'importante étude de cohorte de Rodriguez [22] qui a concerné 211 581 femmes en post- ménopause suivies de 1982 à 1996 a recensé 944 cancers de l'ovaire. Cette étude trouve une augmentation nette du risque de cancer de l'ovaire lors d'un traitement de longue durée RR = 2,2 [1,53-3,17]. Le risque de mortalité est augmenté pour les utilisatrices versus les non utilisatrices : RR = 1,51 (1,16-1,96). Le risque absolu est de 6,4 pour 10 000 femmes pour 10 ans de THM versus 2,6 pour les non utilisatrices.
En fait, tous les résultats restent discutés car aucune étude prospective randomisée n'a fixé comme objectif principal l'analyse de l'association cancer de l'ovaire et THM. Les résultats globaux publiés rapportent avec tous types de traitement et de durée variable, des risques relatifs de cancers de l'ovaire entre 0,6 à 2,6. Certes peu de travaux rapportent des risques relatifs inférieurs ou égaux à 1 (8 publications), et la majorité des résultats ne sont pas significatifs.
Dans l'importante série prospective scandinave [Morch 10] se rapprochant de nos habitudes thérapeutiques, l'idée d'une imputabilité est discutée. Cette étude, avec un suivi de 31 451 patientes, ne retrouve pas d'augmentation significative du risque avec un RR de 1,3 [0,8-2,0]. 70 % des patientes bénéficiaient d'un traitement hormonal de la ménopause combiné associant majoritairement norethisterone et œstradiol. De même, l'étude de cohorte menée par Persson [23) en Suède avait conclu à l'absence de risque du THM : RR = 0,9 [0,8-1,1]. Plus récemment, cette équipe suédoise a analysé la prescription d'un THM avant et après le diagnostic de cancer de l'ovaire sans mettre en évidence d'effet sur le taux de survie à 5 ans [24].


Patrice Lopès (Nantes)
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