Le GEMVI dans les congrès

THM et sein

Session du 08 décembre 2014

Le traitement hormonal de ménopause (THM) a connu de grands bouleversements dans ses indications depuis une dizaine d'années après les publications multiples des essais randomisés de la Women Health Initiative (WHI). Actuellement, la prescription de traitements hormonaux de la ménopause concerne moins de 15 % des femmes françaises.
Les deux raisons pour lesquelles ces prescriptions ont drastiquement baissé sont, d'une part, l'absence de démonstration de la prévention cardiovasculaire, et, d'autre part, la peur d'augmentation du cancer du sein.

Les essais randomisés WHI avaient pour but de démontrer un éventuel effet sur la prévention cardiovasculaire à long terme du THM. Pour ce faire, l'étude était dessinée pour se poursuivre pendant 10 ans et les populations incluses étaient à distance de la ménopause, très peu symptomatiques.
Le but était en effet de pouvoir poursuivre le traitement éventuellement par placebo pendant une dizaine d'années. La moyenne de l'âge des patientes dans l'essai WHI combiné (oestrogènes conjugués équins (CEE) + acétate de médroxyprogestérone (MPA)) et la moyenne d'âge était de 63 ans et dans l'essai oestrogènes seuls chez les femmes hystérectomisées, elles étaient encore un peu plus âgées.

Le résultat sur le risque de cancer du sein a été une augmentation d'un risque relatif (RR) de 1.26 (1.02-1.59) dans l'essai combiné et une diminution significative du risque relatif de cancer du sein dans l'essai oestrogènes seuls. La réévaluation des risques et bénéfices au cours de la WHI a été publiée dans un article du JAMA à la fin de l'année 2013 [1]. Le nombre absolu de cancer du sein attribué au traitement dans la WHI était de 6 cas en plus chez les femmes de 50 à 59 ans pour 10 000 années/femmes et dans l'essai oestrogènes seuls d'une diminution de 5 cas de cancer du sein pour 10 000 années/femmes (Figure 1).
De plus, dans cette publication récente, il semble que le risque persiste quelques années après la fin du traitement.

Qu'en est-il des autres études ?

En ce qui concerne les traitements à la française, on dispose de plusieurs publications de l'équipe de Françoise Clavel Chapelon qui a étudié la cohorte E3N constituée de plus de 90 000 femmes péri ou post ménopausiques adhérentes à la MGEN.
Elle a montré qu'avec la progestérone micronisée ou la dydrogestérone, les risques seraient moindres ou absents au moins jusqu'à 5 ou 6 ans de traitement [2].
Un article récent de cette équipe a réévalué comme pour la double WHI le devenir des traitements et des risques/bénéfices après l'arrêt du traitement et à la fin de ces traitements.
3 678 cas de cancer du sein ont été identifiés entre 1992 et 2008 chez 78 353 femmes ménopausées [3].

- Pour une utilisation moyenne de 8,7 ans et depuis au moins 5 ans, les femmes en cours d'utilisation d'un traitement oestrogènes + progestérone ou dydrogestérone, avaient un risque relatif (RR) à 1,31 (1,15-1,48) à comparer à une utilisation de même durée d'une combinaison oestrogènes et autres progestatifs pour un RR à 2,02 (1,81-2,26).

- Pour une utilisation de 5 ans ou moins, le RR est à 1,13 (0,99-1,29) pour l'association estradiol + progestérone ou dydrogestérone comparé à un RR de 1,70 (1,50-1,91) avec oestrogènes et les autres progestatifs.

- De plus, il y a un effet rémanent du risque pour les femmes qui l'ont utilisé 5 ans au moins entre 3 mois et 5 ans après l'arrêt et jusqu'à 10 ans pour les oestrogènes et autres progestatifs ; cet effet n'apparait pas pour les oestrogènes + la progestérone ou la dydrogestérone.

- En ce qui concerne les oestrogènes seuls, il n'y a pas d'augmentation significative. Le RR est à 1,17 (0,99-1,38) toute utilisation confondue ; pour une utilisation de plus de 5 ans (en moyenne 7,8 ans), les utilisatrices actuelles avaient un RR à 1,22 (0,96-1,54).

- Rôle de l'IMC : si les patientes sont stratifiées sur l'IMC, il apparaît un risque significatif des oestrogènes seuls pour les utilisatrices en cours dont l'IMC inférieur à 25 kg/m2 avec un RR à 1,33 (1,02-1,72) et pour celles qui l'ont utilisé depuis 5 à 10 ans pendant une utilisation prolongée, un RR à 1,81 (1,07-3,08).
Chez les femmes d'IMC supérieur ou égal à 25 kg/m2 il n'y avait pas d'augmentation significative de risque avec les oestrogènes. De même avec l'estradiol et la progestérone, il n'y avait pas d'augmentation significative de risque chez les femmes en surcharge pondérale ou obèses alors que ce risque existe toujours avec oestrogènes et progestatifs de synthèse.

Par ailleurs, une étude cas-contrôles française publié après l'étude E3N a confirmé que l'emploi de progestérone ou de dydrogesterone au moins 5 ans n'augmentait pas les risques de cancer du sein[4].

Une étude randomisée danoise (DOBS) a examiné les risques associés à un THM (estradiol ± acetate de norethisterone) pris 10 ans, et a analysé les évènements observés à 10 et 16 ans. Dans cette étude, basée sur un indice composite de mortalité, insuffisance cardiaque et cancer du sein, il n'y avait pas de sur-risuqe significatif, et une baisse de cet indice chez les femmes traitées avant l'âge de 50 ans [5].

Quels sont les facteurs de risque sous THM ? (Figure 2)

- Chez les femmes ménopausées avant 50 ans, en particulier, après ovariectomie, les patientes atteintes d'insuffisance ovarienne prématurée, le bénéfice est toujours positif sauf en cas d'antécédent de cancer hormonodépendant.

- La notion de risque en fonction de l'obésité apparaît dans plusieurs études et il semble que chez les femmes obèses il n'y ait pas de sur-risque rajouté à leurs risques inhérents à l'obésité associé au THM.

- Un autre facteur de risque de cancer du sein sous THM serait la densité mammaire.
Deux études ont montré que les femmes qui ont une densité élevée ont plus de sur-risque associé à la prise d'un traitement hormonal de ménopause que ce soit un traitement combiné ou un traitement oestrogénique seul.

- L'existence de mastodynies peut être un symptôme prédictif d'augmentation de cancer du sein.
Deux études épidémiologiques antérieures avaient montré que des mastodynies prolongées dans la vie étaient associées à une augmentation du risque relatif de cancer du sein.
Dans l'étude WHI il est rapporté que des mastodynies qui apparaissent au moment de l'introduction du traitement ou préexistantes sont associées à un sur-risque de cancer du sein. Il a également été montré que ces mastodynies étaient plus fréquentes si la densité mammaire était plus élevée.
Il est donc essentiel de prendre en compte ce symptôme lors du suivi des femmes traitées par traitement hormonal de ménopause. Si des mastodynies apparaissent, il est licite de diminuer la dose d'estradiol, de tenter de changer éventuellement de progestatif ou d'envisager un autre traitement comme la tibolone.

- La tibolone est un progestatif norstéroïde moins générateur de mastodynies qui augmente moins la densité mammaire sous traitement que le traitement hormonal de ménopause.
Il n'est cependant pas exclu qu'il soit associé à un sur-risque de cancer du sein.
Concernant ce risque, il existe deux études randomisées : l'étude LIFT qui a évalué l'efficacité de la tibolone dans une population de femmes ostéoporotiques soit du fait d'une fracture, soit d'un T-score inférieur à moins de 5. Le traitement actif versus placebo a été prescrit pendant 3 ans. Il n'y a pas eu de sur-risque de cancer du sein mais le nombre de cancer du sein était faible. Probablement la durée était insuffisante et d'autre part, une faible densité minérale osseuse est associée à moins de risque de cancer du sein.
Dans une étude en miroir, l'étude LIBERATE qui a étudié la possibilité de prescrire la tibolone à des femmes atteintes de cancer du sein versus placebo, il y a eu une augmentation de la récidive de cancer du sein chez les femmes traitées par tibolone.
Enfin, dans l'étude E3N publiée récemment sur de petits effectifs, il n'y a pas d'augmentation du risque de cancer du sein sous tibolone, HR : 1.24 (0.91-1.69) sur 43 cas de cancer du sein utilisatrices actuelles et 1.23 (0.84-1.79) sur 28 cas parmi les anciennes utilisatrices [3].

- L'existence d'antécédents familiaux ou de maladies bénignes du sein fait perdre le bénéfice des oestrogènes conjugués dans la double WHI.

- L'alcool est un petit facteur de risque mais pourrait interférer avec le THM en potentialisant l'effet des estrogènes.

Comment peut-on sélectionner les patientes pour diminuer le risque de cancer du sein sous traitement hormonal de ménopause ?

Compte tenu des résultats français, il vaut mieux utiliser progestérone ou dydrogestérone qui sont associées à des risques inférieurs comparé aux progestatifs de synthèse.
Prendre en compte les facteurs de risque avant la prescription du THM est recommandé. Il faut néanmoins se rappeler que l'efficacité du THM reste très supérieure à celle de toutes les alternatives du traitement des signes climactériques.

Limiter l'absorption d'alcool, exercer une activité physique régulière et la plus intense possible, perdre du poids en cas de surcharge pondérale ou d'obésité, diminuent le risque de cancer du sein.


En conclusion, l'utilisation d'estradiol et de progestérone ou de dydrogestérone ne semble pas augmenter le risque de cancer du sein au moins jusqu'à 5 ou 6 ans d'utilisation. A plus long terme, il semble exister un surrisque minime qui ne persiste pas à l'arrêt contrairement à ce qui se passe avec les progestatifs de synthèse.

Les femmes minces ont un sur-risque plus important que les femmes obèses qui ont cependant un risque endogène déjà augmenté.
Il faut prendre en compte la densité mammaire de base, les mastodynies apparues sous traitement.

La réévaluation récente des différents consensus des sociétés savantes considère que le traitement hormonal de ménopause peut être bénéfique chez les femmes entre 50 et 59 ans non seulement sur le plan fonctionnel mais aussi sur le plan cardiovasculaire .
Il est donc regrettable que les publications de la WHI dont le type de traitement, la population étudiée, l'âge et les facteurs de risque n'étaient pas extrapolables au traitement habituel de la ménopause ont fait considérablement interrompre l'utilisation du traitement hormonal de ménopause.


Anne Gompel (Paris)
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